开启细胞治疗领域工业革命，Fate 会是肿瘤终结者吗？

01.

iPSC：干细胞进入可编程时代

“你之所以活着，是因为身体不断地更新各种组织和器官，让它们恢复活力。在体内，皮肤、肠道和血液等细胞不断地被更新的细胞取代，这些更新细胞的来源被称为 ‘干细胞’。” 这段来自“间充质干细胞之父”  阿诺德·卡普兰实验室主页上的话道出了干细胞在疾病治疗领域的巨大潜力。

在特定条件下，干细胞能分化成人体 200 多种细胞类型，具有修复各种组织功能和再生器官的能力，也被医学界称为“万能细胞”，被认为是一种极具潜力的治疗手段，可以说干细胞寄托了人类对克服一切疑难杂症、甚至实现永生的终极想象。

干细胞的应用可以追溯到上世纪 60 年代，从 1968 年造血干细胞首次被应用于骨髓移植手术至今，这项被应用于血液类疾病的干细胞疗法已经完成了高度的市场化，在恶性血液病患者的造血系统和免疫系统重建中得到了广泛应用。

除了造血干细胞移植（骨髓移植）外，在已获批的产品中，还包括间充质干细胞、神经干细胞、胰岛干细胞等，不过这些干细胞目前都只在特定病种上进行小规模临床应用，也并没有在人体环境中充分发挥其“万能细胞”的潜力。

以上这些研究都是围绕着成体干细胞进行，但在实际操作中，人类成体干细胞的获取和使用都受到非常严格的限制，并且这些干细胞移植到人体时，人体的免疫排斥反应也带来了潜在的健康风险。

与此同时，人类诱导性多能干细胞（iPSC）也在最近几年成为干细胞疗法研究的焦点。

iPSC 由日本科学家山中伸弥在 2006 年率先实现。山中伸弥和其团队在小白鼠实验中，首次利用病毒载体将四个转录因子（Oct3/4、Sox2、Klf4 和 c-Myc，简称为 OSKM，也被统称为“山中因子”）的组合转入体细胞中， 从而将体细胞重新编程得到了一种类似于胚胎干细胞的细胞类型 ，该细胞类型又被称为诱导多能干细胞（Induced pluripotent stem cell，iPSC）。

和胚胎来源的成体干细胞一样，iPSC 也具有自我更新、多项分化潜能的特性。海外独角兽关于 Altos Labs 的讨论中也对 iPSCs 有过详细的介绍，iPSCs 的提出让人们得以绕开伦理的挑战、将干细胞的研究和大规模应用向前推进了一步。山中伸弥也因为这项研究在 2012 年获得了诺贝尔生理学奖。

2013 年，在 iPSC 发现的 7 年后，日本理化学中心（RIKEN）Masayo Takahashi 教授带领团队首次将 iPSC 移植到人体中进行细胞治疗，这项使用 iPSC 衍生细胞片在黄斑变性患者中所进行的临床安全性研究里程碑性地将 iPSC 从实验室带入了临床研究。

相较于传统的“胚胎干细胞”，山中伸弥的思路不仅可获得性更高、成本更低。更重要的是，iPSC 也代表了一种可编程化思路，是对传统干细胞研究的范式颠覆。

02.

Fate Therapeutics 的发展概况

Fate Therapeutics 创立于 2007 年，公司在前两年以极为低调的姿态运营 ，直到 2009 年第一个管线产品推出才正式进入大众的视野。

Fate Therapeutics 的核心主张是“Better cell therapies start with better cells”，即通过增强细胞自身的表现水平来提升细胞疗法的治疗效果。虽然在今天 Fate Therapeutics 被视作是 iPSC 衍生细胞疗法的代表公司，但 Fate Therapeutics 在其创立初期其实坚持的是人体成体干细胞的再生医学应用和 iPSC “两条腿走路”的策略，甚至在 2015 年之前，iPSC 衍生的细胞药物并不是 Fate 的管线开发重心。

在成体干细胞和 iPSC 这两个方向上，Fate 分别通过外部合作、招募的方式来组织自己的科学家团队，同时结合收购、联合研究等策略来推进管线的研发和临床落地。

成体干细胞领域的早期尝试

在成体干细胞方面，Fate 的核心思路是引入药物等调节剂，从而降低干细胞移植后带来的人体排斥反应、并增加干细胞的增殖和生存能力，最终提升干细胞治疗的效果。为了实现这一目标，Fate 在这一阶段开展了一系列的收购和外部合作：

• 2007年，与波士顿儿童医院 Leonard Zon 博士合作，通过 PGE2 来增强造血干细胞的移植效果；

• 2009 年，与加州大学的 Farhad Parhami 和 Michael Jung 教授合作，获取了小分子组合物用于骨再生干细胞调节；

• 2010 年，收购总部位于加拿大的干细胞调节剂开发商 Verio Therapeutics。Verio 的核心应用是通过调节Wnt7a 和 caspase-3 通路，将成体干细胞的再生应用扩展到心肌细胞、骨骼肌细胞和胰岛细胞当中；

• 2012年，Fate 聘请斯坦福大学Wnt 蛋白领域专家 Garcia 教授加入公司高级科学咨询团队。

• 2015年，Fate 与波士顿儿童医院 Paolo Fiorina 签订赞助研究协议，共同开发用于治疗自身免疫性疾病的免疫调节细胞疗法。

Fate 的“整合”的思路是有效的，在其创立 2 年后的 2009 年，Fate 就推出了第一款进入临床阶段的成体干细胞候选药物 ProHema 。ProHema 通过药物预先处理脐带血造血干细胞，以降低免疫排斥以及增强抗白血病活性，这些改造后的干细胞会被再注射到患者体内，用于治疗因化疗、放疗导致的血液和免疫系统损伤的肿瘤病人。

2013 年，ProHema 即将进入 2 期临床，但因为项目团队发现新的培养基配方可以达到更好的效果，于是临时决定修改方案、推延临床。然而由于一直没有达到临床重点，ProHema 在 2015 年被正式宣告终止。ProHema 项目的终止让 Fate 在相当长一段时间内处于没有临床阶段候选药物的真空局面，股价一度低至 1.49 美元/股。

2016 年， Fate 在 ProHema 的基础上开发了造血干细胞候选药物 ProTmune，但在经历 2016 年和 2019 年两次修改临床试验方案后，ProTmune 因为效果不达预期最终在 2021 年被终止开发。至此，Fate结束了在成体干细胞领域的探索。

ProHema 和 ProTmune 项目的终止意味着 Fate 在成体干细胞再生医学应用方向的探索失败，但与此同时，Fate 在 iPSC 衍生细胞治疗方面获得了成功、成为 Fate 向前发展的主干道。

将研究重心转向 iPSC

在 ProHema 的临床进度受阻的 2015 年下半年至 2016 年上半年，Fate 开始将重心转到开发 iPSC 衍生的细胞药物方向上来。

和胚胎干细胞一样，iPSCs 同样具有无限增殖，易于基因编辑以及高分化潜能的特性，从理论角度上看，的确是生产细胞治疗产品的理想“原材料”，但在 2006 年，当山中伸弥刚提出 iPSCs 时，iPSCs 距离被应用于生物技术和制药业的实践仍有一段距离：

• 耗费时间长：通常情况下，整个重编程过程需要花费 4 星期的时间，4 个星期对于肿瘤患者而言是相当长的时间，在这期间病程也有很大概率发生变化；

• 转化成功率低：在当时的技术下转化率极低，仅能成功转化万分之一的细胞；

• 致癌风险：由于转录因子中存在cMYC和KLF4致癌基因，它们转入细胞后可能使细胞发生致癌性转化而使生成的 iPSCs 在刚被推出时难以真正运用到医学治疗实践当中。

2009 年，斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute，简称 TSRI）、同时也是 Fate 创始科学家团队的丁胜教授的一项研究为 Fate 带来了重要突破。

丁胜教授成功用三种小分子化合物的“鸡尾酒”药物成功加速了体细胞重编程速度，相对于山中伸弥的方案，这一新技术不仅将细胞重编程的速度提高了 2 倍，还将单次产生细胞的数量提高了 200 多倍，意味着 iPSCs 的大规模、工业化生产成为可能，此外使用小分子来代替之前基于蛋白质诱导的方法，也使得整个开发过程的成本极大下降，为 Fate 公司获得商业规模的“医药级” iPSCs 扫清了障碍。

在丁胜的研究基础上，Fate 进一步改进了小分子组合和细胞重编程方法，开发了专有培养基 Fate maintenance medium（FMM），通过添加小分子ROCK，GSK3，MEK 抑制剂，以及 bFGF 和 LIF 来保证iPSC的高效率生产。同时在小分子的帮助下，Fate 现在仅需要改变 OCT4、SOX2、SV40LT三个基因，便可以完成重编程过程，简化流程的同时还规避了致癌基因的影响。

结合以上的技术，Fate打造了专属的小分子增强iPSC生产平台。这种快速，质量稳定均一，低成本的生产方式改变了传统自体细胞疗法只能从人体提取细胞的范式，Fate 从而可以像其他工业流程一样来实现细胞治疗产品的生产，也帮助Fate快速切换赛道，将中心转移至iPSC疗法的开发上。

瞄准免疫细胞疗法的应用

在iPSC应用场景上，Fate Therapeutics 选择了免疫细胞疗法。免疫细胞疗法被看作是可能终结肿瘤疾病的新一代疗法CAR-T 疗法是免疫细胞疗法的代表也是目前该疗法在临床中最为成熟的应用。

在详细说明 Fate 是如何将 iPSC 应用于免疫细胞疗法之前，我们需要先简单介绍以 CAR-T 为代表的免疫细胞疗法的发展概况，从而更能说明 Fate 之于整个免疫细胞疗法的改进及行业价值。

今年 5 月，Emily Whitehead Foundation 发布了 Emily Whitehead 的最新照片。作为全球首位被 CAR-T 细胞免疫疗法治愈的白血病儿童，Emily 在 2012 年参与了费城医院的一项针对儿童 B 细胞急性淋巴细胞白血病的CAR-T（嵌合抗原受体，Chimeric Antigen Receptor）临床试验，通过靶向 CD19 的 CAR-T 治疗，在三周后实现癌细胞完全消失、基本可以宣告痊愈。

从 2017 年 FDA 批准首个 CAR-T 疗法到今天，全球已有 8 款 CAR-T 细胞疗法产品上市，CAR-T 的确显现出了卓越的治疗效果，远超传统治疗方法，例如诺华旗下的 Kymriah 治疗急性淋巴细胞白血病的客观缓解率（ORR）为 81%

CAR- T 的成功让人们将免疫细胞治疗视作是肿瘤治疗的新时代，期待在 21 世纪可以彻底实现肿瘤疾病的治疗。免疫细胞治疗能够克服传统小分子和大分子抗体药物在蛋白质水平进行调控的局限性，可在分子层面通过基因表达、沉默或者体外改造的手段来实现对现有疗法的升级或对传统疗法疗效不佳的疾病治疗。

资料来源：Frost & Sullivan

但安全性、适应症有限以及价格高昂等一系列挑战仍阻挡着以 CAR-T 为代表的免疫细胞疗法的普及：

1. 可治疗疾病有限，尚未在实体瘤治疗中形成突破：

虽然 CAR-T 疗法在血液瘤领域效果卓越，但对实体肿瘤的治疗尚未取得突破。而在实际的新发肿瘤患者中，有 90% 都为实体瘤，对于免疫细胞领域的玩家而言，谁能最早推出实体瘤适应症的疗法，也就意味着谁赢得了未来。

2. 个性化生产导致成本高昂：

目前国际上 CAR-T 细胞治疗的价格一般在 35-50 万美元之间，在国内，CAR-T 治疗价格则在 120 万元人民币左右。免疫细胞疗法的高成本一定程度上和免疫细胞疗法的治疗方式有关，高度个性化和定制化让现阶段免疫细胞疗法还处于一种“手工定制”模式阶段，免疫细胞产品规模化生产与复制的可能性几乎为 0 。

CAR-T疗法通常需要以下几个环节

3. 安全性：

CAR-T 细胞会诱导快速免疫激活引起细胞因子释放综合征 （CRS），患者表现为发热、低血压和炎症，甚至会出现缺氧和低血压的毛细血管渗漏，严重情况下甚至会危及到生命。所以即便已经进入临床实践，CAR-T 疗法仍具有较高的安全风险，目前已上市 CAR-T 产品 ≥3 级 CRS 发生率在 2%- 47% 之间。

通用、现货型的细胞产品普遍被认为是推动行业发展的突破口。

初代 CAR-T 产品主要以患者自体提取的免疫细胞作为分化“原料”，所以个性化程度极高，而通用型细胞疗法的核心思路是改变免疫细胞的来源、在生产原料环节实现“标准化”，再经过工程改造和扩增实现通用型细免疫细胞疗法的获取。在来源的选择上，又存在有从某个特定健康捐赠者体内提取，或利用干细胞分化免疫细胞两种方式。

Allogene，Cellectis 等比较早期开始布局的通用型细胞治疗产品基本选择以健康捐赠者细胞作为原料，这种疗法也被称为“同种异体疗法”，虽然从理论上，“同种异体疗法”通过保证捐赠来源的统一性来确保免疫细胞疗法的通用性，但在实际临床中，这一技术路径仍旧遭遇了挑战。

除了健康捐赠者本身的细胞质量也存在不稳定外，同种异体疗法不可避免地具有两大缺点：

• 异体细胞可能对患者自身细胞进行攻击，引起危及患者生命的移植物抗宿主病（GVHD）；

• 异体细胞可能被患者的免疫细胞消灭，再次导致疗效下降。

相较于同种异体疗法，以人类多功能诱导干细胞（ iPSCs ）技术的突破上一定程度上为通用、现货型的细胞疗法产品带来了转折点。

2019 年，Allogene 收购了 Notch Therapeutics 公司，计划利用 Notch Therapeutics 的 iPSCs 分化技术为自己提供稳定的细胞来源，某种程度上可以看作是 Allogene 放弃了原有的同种异体技术，Allogene 的这一决策也说明随着时间推移， iPSCs 来源的、质量均一稳定的细胞产品将是行业主流。

Fate 的核心基础设施：通用型细胞生产平台

Fate Therapeutics 的核心产品是“现货型（off-the-shelf）”的 T 细胞和 NK 细胞免疫疗法。“现货型”是相对于传统免疫细胞疗法的高度定制化的特征提出的概念，背后是 Fate 以大规模工业化对免疫细胞治疗产品进行量产的能力，也意味着在未来会有更加低廉的免疫疗法被推向市场。

支持 Fate 实现以上这些目标的是公司所特有的人类诱导多能干细胞（iPSCs ）来源的通用型细胞生产平台，该平台是 Fate 的基础设施，可以实现 CRIPSPER 基因编辑以及 iPSC 的扩增和培养：

1. 首先，通过 CRISPER（基因编辑）技术对 iPSC 细胞进行编辑，将特定的靶点表现在 iPSC 细胞上，为其赋予靶向消除肿瘤的能力；

2. 只有被成功编辑的 iPSCs 才具有特定的治疗特性，所以 Fate 需要对基因编辑过的 iPSCs 进行单细胞筛选；

3. 经过筛选、具备治疗特性的 iPSCs 细胞也被称为克隆主 iPSCs 系（Clonal master iPSCs line），是 Fate 用来制造细胞治疗产品的“种子”，能够分化成定义明确、成分统一、具有一致性的细胞产品，从而保证细胞产品质量一致、实现临床安全性和疗效。更重要的是，克隆主 iPSCs 系是可再生的；

4. 通过 Fate 的工业化生产可以得到大量的细胞产品，每个批次可以生产 100-1000人份的治疗剂量。

从 2009 年发展至今， Fate Therapeutics 的 iPSCs 产品平台已经积累了超过 350 项已颁发的专利和 150 项正在申请的专利的知识产权组合。

目前，Fate 利用干细胞的分化能力，指导 iPSCs 分化成免疫细胞，包括 NK 细胞、T 细胞和 CD34+细胞，并且推进由克隆主 iPSCs 系衍生的现成的细胞免疫治理产品。

Fate 所生产出来的细胞产品也被称为“活药物”，这种活药物既可以直接供患者使用，也可以分装冷冻保存，通过超低温液氮保存下，解冻后仍然能够保持高活力和高效力，在治疗实践中可以实现“随取随用”。

在实际落地中，如果要进行大规模的细胞产品产品，意味着 Fate 还需要完成从实验室级别产品向制药工业化细胞药物方向的转化，这一需求需要监管部门、工业界、科研界等各方协同与合作，目前 Fate 已经成功完成了这个过程。

2019 年 9 月，Fate 开设了自有的符合 cGMP 标准的制造场地，用于生产临床使用的 iPSCs 衍生细胞治疗候选产品。2020 年 1 月，Fate 又在加利福尼亚州圣地亚哥建立了一个 4 万平方英尺的 cGMP 细胞生产设施，专为使用主iPSCs 库制造特定的细胞候选产品而设计。

强大的生产能力满足了细胞产品在临床前毒理筛选工作和临床疗效测试中的巨大需求，为公司产品管线的开发奠定了基础。

03.

通过自有管线布局 NK 和 T 细胞疗法

Fate 的 2021 年年报显示，目前公司正在推进 7 个包含 NK 和T细胞疗法的自研管线，覆盖不同CD19，CD20，EGFR，BCMA 等不同靶点，针对了包括广泛的血液瘤和实体瘤适应症在内的各种疾病，7款产品中有5款进入到一期临床，有2款还处于临床前研发中。

iPSCs 分化的 CAR-T 细胞疗法

FT819 是 Fate 内部目前正在推进 iPSCs 来源的现货型 CAR-T 细胞免疫疗法产品。FT819 也是世界上第一个源自克隆性 iPSC 细胞株的 CAR-T 疗法产品，可以大规模生产并以工业化规模交付现货CART细胞产品，以应对大量的临床需要，有潜力以低成本和快速的方式改写 CAR-T 治疗的传统范式。

FT 819 适用于 CD19+ 靶点的恶性B细胞肿瘤，具有多项技术来提高CAR T细胞疗法安全性和有效性的新特点。

CAR-T 由 CAR 和 T 细胞两部分构成，其中 CAR 即肿瘤嵌合抗原受体，能够带领 T 细胞精确消灭癌细胞。CAR 的结构主要由胞内结构区，跨膜结构区和胞外区三部分组成，凭借这种嵌合分子，可以通过人工设计来使 T 细胞靶向攻击具有特定抗原的癌细胞，实现治疗效果。

CAR结构

除了采用 iPSC 来源的生产方式，FT819 相比于传统CAR-T细胞疗法还在以下三方面进行了革新：

1. CAR 结构的创新：FT819 选择 1XXCAR19 作为靶向 CD19 的 CAR 结构，1XXCAR19 具有良好的效应细胞持久性和抗肿瘤效力；

2. TRAC 靶向 CAR：将 CAR 结构整合到TRAC(T细胞受体α恒定区)，内源性控制CAR表达，获得CAR的最佳性能。

3. 删除 TCR ：FT819 的设计中还完全去除了 TCR（T细胞受体）的表达，从而消除移植物抗宿主病（GvHD）发生的可能性。

FT819 在急性淋巴细胞白血病的临床前小鼠模型中展现了良好的疗效，与传统的自体 CAR-T 相比，FT819 可进一步控制体内肿瘤的发展，表现出优于自体 CAR-T 的效果。

目前 FT819 正在进行一项多中心的 1 期临床试验，旨在评估其安全性，目前已经招募了 297 名 B 细胞白血病和淋巴瘤的患者参与。

在2021年 8 月 2 日，Fate 宣布一位复发（难治性）急性淋巴细胞白血病（ Acute Lymphoblastic Leukemia， ALL）患者接受了9000 万细胞剂量的 FT819 治疗，这是首个 iPSCs 衍生的 CAR-T 细胞疗法被应用于人类患者治疗。资本市场也因此给予了 Fate 充足的信心，次日，Fate 股价的涨幅为 7%。

iPSCs 分化的 NK 或 CAR-NK 细胞疗法

除了开发低成本的 CAR-T 细胞疗法，Fate 还将目光放在了 NK 细胞上，利用 NK 细胞更加安全有效的特性，开发 iPSCs 来源的 NK 细胞疗法去尝试攻克更广泛的血液瘤和实体瘤，目前已经推出 FT516 和 FT538 两个 NK 细胞相关管线。

NK 细胞被业内认为是下一代免疫疗法的代表，NK 细胞是人体先天免疫系统的关键组成部分，被称为“杀手细胞”，与 T 细胞需要活化才能发挥癌症杀伤作用不同，NK细胞无需活化即可快速反应并非特异性产生杀伤效果，由此冠名“自然杀伤”。也因此，相对于 T 细胞疗法，NK 细胞具有更加安全有效的特性。

考虑到 T 细胞目前的竞争白热化、以及 NK 可以突破血液瘤限制覆盖到实体瘤应用的考虑，布局 NK 也能够给 Fate 在远期市场上带来不菲的回报。

T 细胞在杀死癌细胞之前，需要识别癌细胞表面的抗原，然而 NK 细胞可以通过直接杀伤靶细胞、诱导肿瘤细胞凋亡以及激发细胞毒性等机制直接发挥击杀作用，连接先天性和适应性免疫，并驱动一个强大的、多维的、长效的免疫反应来治疗癌症。

NK细胞杀伤肿瘤细胞机制

FT538 是 Fate 的第三代 iPSCs 分化的 NK 细胞治疗产品，主要用于治疗急性难治性骨髓性白血病（rrAML）和多发性难治性骨髓瘤（rrMM），同时也是第一个 CRISPR 编辑的 iPSC 衍生。相比于前两代产品，FT538 具有三个独特的设计：

• hnCD16：hnCD16 是一种高亲和力的、不可切割的受体，用来增加 NK 细胞的 ADCC 效应，即增强其杀伤癌细胞的能力；

• IL-15：IL-15受体融合体，用来增强 NK 细胞的活性；

• CD38 受体敲除：CD38 在癌细胞和 NK 细胞上都有变大，为了避免 NK 细胞不分敌我的攻击，Fate 在自己的设计中敲除了 CD38 受体敲除。

在临床试验中，FT538 也的确表现出了良好的安全性和疗效。单药治疗rrAML临床试验中，三名患者中有一名患者达到了血液学恢复不完全的完全缓解 CRi，并且没有出现任何不良反应。这表明在人体中，iPSCs分化的 NK 细胞疗法的安全和有效性已经被验证。

除了 FT358 代表的 iPSC 分化的 NK 细胞疗法，在 NK 细胞疗法上，Fate 也在开发 CAR-NK 细胞治疗。

CAR-NK 细胞疗法既运用了 CAR-T 细胞疗法的研发思路，又发挥了 NK 细胞的生物学特性。通过基因编辑在 NK 细胞内加入 CAR，从而形成 CAR-NK 细胞，之后向肿瘤患者回输体外诱导培养的 CAR-NK，增加了靶向性，在机体内直接或间接杀伤肿瘤，达到治疗目的。 

CAR-NK用于抗肿瘤治疗

相对 CAR-T 细胞疗法而言，NK  细胞疗法具有以下几个优势：

• 更广泛的适应症。NK细胞疗法被广泛用于各种癌症治疗，包括血液肿瘤（Hematological Malignancy）和实体瘤（Solid Tumor），其中实体肿瘤对抗原依赖型 NK 细胞更加敏感，因此 CAR-NK 在实体瘤的治疗中更具优势。

• 更低的脱靶性。CAR-NK 细胞保留了通过其天然受体识别和靶向肿瘤细胞的内在能力。可通过多种途径，包括分泌穿孔素、颗粒酶，激活凋亡途径以及介导ADCC发挥肿瘤杀伤作用。

• 更好的安全性。CAR-NK较CAR-T寿命较短，与目前CAR-T常须引入自毁机制相比，CAR-NK通常不会发生持续的靶向效应，安全性显著提升。此外，由于表面缺少TCR，现货型CAR-NK通常不会引起GvHD，不但提升了使用的便利性，且安全性大幅提升。同时，针对最值得关注的细胞因子释放综合征（CRS），由于CAR-NK不产生或较少产生IL-6，而主要产生IFN-γ和GM-CSF等细胞因子，因此不易诱发严重的细胞因子风暴。

Fate 的 iPSCs-CAR-NK 代表产品是 FT596，作为 iPSCs 来源的 CAR-NK 细胞治疗产品，FT596 具有三个特性： 

1. CAR19：针对 NK 细胞优化的独特 CAR 受体结构，目标是 B 细胞抗原 CD19；

2. 更高亲和力的、不可切割的 CD16 受体 hnCD16：增强NK细胞与肿瘤的结合；

3. IL-15：IL-15 受体融合体，用来增强 NK 细胞的活性。

在临床中，FT596 表现出了独特的抗肿瘤活性，在 2021 年美国血液学会(ASH)年会上，Fate 展示了针对复发/难治性B细胞淋巴瘤(BCL)患者的积极的 I 期临床数据，在 FT596 联合利妥昔单抗治疗组的 3 亿和 9 亿细胞治疗组中，12名患者中有 9 名获得客观缓解（75% ORR），7 名获得完全缓解（58% CR），且没有观察到任何不良反应。

资料来源：Fate官网

这一数据相当令人振奋，不仅是 iPSC 来源的通用性 CAR-NK 的安全性证明，还进一步体现了其不输于已上市CAR-T 产品的疗效（作为对比参考：在淋巴瘤治疗领域，诺华的 Kymriah 的 ORR为 50%，吉利德的 YesCAR-Ta 和BMS 的 Breyanzi 的总缓解率为 73%）。目前 Fate 正在尝试加大治疗剂量，以期待获得更佳的疗效。

在长期数据中， FT596 表现也出了持续的疗效。Fate 在 2021 年 10 月公布了 FT596 的 I 期临床中期数据中，高剂量治疗组中的 19 名患者中有 13 名获得了客观缓解，相当于 ORR 为 68.4% 。8月数据中的 10 名患者继续获得持续性缓解，其中 3 名患者在治疗开始后至少 6 个月内实现了完全缓解，两名患者达到6个月的完全缓解，随后出现疾病进展；一名患者在六个月前出现疾病进展。

尽管有患者复发，但是考虑到 CAR-NK 细胞可以很容易地被重复给予，以及更高的剂量药物的会带来更大的疗效，我们应该仍然可以对 FT596 抱有信心。

拓宽产品适应症：从血液瘤向实体瘤方向拓展

除了改变细胞来源，Fate 也在尝试将产品适应症从血液瘤向实体瘤方向拓展，旗下 FT538，FT536 和 FT573 等多个面向实体瘤治疗的管线产品正在推进临床试验中，不论是 iPSCs 来源的 CAR-NK 细胞疗法，还是针对实体瘤的应用，都属于十分激进的技术路线。

目前大部分公司还会选择 CAR-T 疗法来针对实体肿瘤的治疗，但在实体瘤的治疗场景上， 因为抗原逃逸、脱靶效应以及肿瘤组织微环境的限制，CAR-T 很难针对实体瘤进行治疗。不同于 T 细胞，肿瘤细胞分泌的趋化因子会促进 NK 细胞进入肿瘤组织并在肿瘤组织中广泛分布，因此 NK 细胞天生克服了T细胞难以进入实体瘤的劣势，可以更好的发挥肿瘤杀伤作用。

利用 NK 细胞这一特性，Fate 开发了 iPSCs 来源的 CAR-NK 细胞疗法来尝试治疗实体瘤。在给 NK 细胞装上“制导系统”CAR 以后，CAR-NK 对肿瘤细胞的杀伤作用被进一步加强。此外，NK 细胞表达天然识别受体（如NKp46、NKp30、NKp44、NKG2D和CD226），这些受体能识别不依赖 CA R的应激诱导配体，由此可降低与CAR靶向抗原丢失相关的脱靶效应以及疾病复发的可能性。

04.

和大型药企合作，开展“免疫细胞代工”

除了将生产平台用在自有管线的开发上，Fate 也在和其他大型药企展开合作并产生收入。在过去 4 年中，Fate Therapeutics 的收入每年增长超过 77%，2021 年 Fate 实现收入超过 5500 万美元。

Fate公司总收入和年增长率

和 CDMO 或者 License out 等普遍的 Biotech 公司和 Big Pharma 之间合作模式不同，Fate 向传统药企开放的自己的 iPSCs 来源的细胞生产平台的生产能力，大型药企提供已经初步得到验证的靶点来共同开发候选药物。

例如，在 Fate 和杨森的合作中，杨森公司提供其专有的肿瘤抗原 binders ，而 Fate 则负责将改靶点编辑至 iPSC 细胞上，并对编辑成功的 iPSC 进行扩增分化，从而创建新型 CAR-NK 和 CAR-T 细胞药物，这些产品将被用于血液系统恶性肿瘤和实体瘤。此外，Fate 还和小野制药签订了合作协议，二者将共同开发、商业化由 iPSCs 衍生的 CAR-T 细胞候选产品，该产品将应用于淋巴细胞白血病和实体瘤的治疗。

iPSCs 平台出色的细胞生产能力是 Fate 吸引 Big Pharma 为其付费的核心原因，这些收入成为 Fate 开发自有管线产品的重要资金来源。同时，背靠自己的生产能力，Fate 还能够与药企签署 License out 协议，在未来借助大型制药公司的全球商业化能力，获得药物销售分成等长期性收入。

2018 年 9 月，Fate 就已经获得小野制药3000万美元的研究开发费用，并且在未来也将有资格获得高达 8.85 亿美元的里程碑付款。2022年6月，针对实体肿瘤的 CAR-NK 细胞疗法开发需求，Fate 与小野制药延长了合作。在临床开发阶段，小野公司将负责新疗法的研究资金，在未来，小野将负责药物全球开发和商业化，Fate 则保留在美国和欧洲联合开发和商业化这些疗法的权利并获得相关的里程碑付款和销售分成。

2020 年 4 月，Fate 还与强生（Johnson & Johnson）旗下杨森（Janssen）生物科技公司达成了一项高达 31 亿美元的合作协议，共同开发 iPSC 诱导分化的细胞药物，和杨森的合作是 Fate 成立以来第一个跟世界级大药企的合作项目。2020年，Fate 已经获得 1 亿美元的预付款，其中包括杨森公司 5000 万美元的预付现金和 5000万美元的股权投资。2021 年，Fate实现了产品的预定研究里程碑，实现了300万美元的收入。

05.

Fate 的未来与挑战

四年前，Fate 甚至还没有一个 IND，但今天已经拥有四个进入临床试验的 NK 疗法管线，一个临床CAR-T 疗法管线 。

管线是 Biotech 公司价值的核心，管线的广度和深度决定了公司的实力。通过多年的研发和合作，Fate目前拥有7条自研管线，市场预测， 在未来，公司 CAR-NK 细胞治疗产品 FT596 的 NPV 将达到 13 亿美元，NK 细胞治疗产品 FT516 的 NPV 将达到 28 亿美元，强大的管线价值是 Fate 目前没有产品上市却能支撑起数十亿美金市值的原因，在全球还无 iPSCs 衍生细胞治疗上市的当下，Fate 凭借其众多处于临床阶段的候选产品，以及多年的布局，稳坐 iPSCs 细胞治疗领域的头把交椅。

Fate 身上的另外一个争议是，持续没有盈利的 Fate 还能走多远？从 Fate 手中的现金来看，截至 2022 年 3 月，Fate Therapeutics 拥有 5.74 亿美元的净现金资产。结合公司发布的财报，2021 年的 Fate 净运营投入为 2.57 亿美元，投入不变的情况下，从 2022 年 3 月的新财年为起点，Fate 还有 2.2 年的现金周转期。

也就是说，接下来不到 3 年的时间是 Fate 需要不断做深商业化的时期，考虑到自有管线产品推向市场的周期还较长，所以加深和大型药企之间的合作是可行的路径，此外，如果需要在二级市场上融资的话，则要求 Fate 在现有的临床管线上有更大的突破，考虑到现阶段二级市场的严峻性，Fate 自身的商业化能力显得更加重要。

Fate 之所以受到市场的关注，除了其在 iPSC 领域的领先性之外，还有激进的产品研发策略。

目前，全球至今尚无任何 NK 细胞疗法、通用型细胞疗法上市，所以 Fate 的一系列尝试似乎看起来太超前了，尤其是 CAR-NK 疗法。但就实际临床数据来看，Fate 在目前已经交出了令人满意的答案，无论是 CAR-T 产品 FT819，还是 NK 细胞产品 FT538，以及 CAR-NK 细胞产品 FT596，都在临床安全性和有效性方面都已展示出了积极的结果。

对于 Fate 未知的未来，也许正如 ARCH 合伙人 Robert Nelsen 说：“正确的生物学突破，有针对性地使用真正的药物，以及领先的科学家、企业家和投资者--都在同一家公司开发突破性药物”，或许我们应该多一些耐心，等待走在正确道路上的 Fate 在未来带来新的惊喜。

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