来自WCLC的这些研究，能为临床诊疗提供许多有价值的参考信息。
世界肺癌大会（WCLC）是每年全球肺部恶性肿瘤诊疗领域，关注度最高的学术盛会之一，能够亮相大会的研究往往对临床诊疗有着重要的指导意义，而随着精准靶向治疗的概念深入人心，围绕非小细胞肺癌（NSCLC）中可靶向基因突变的相关研究，也成为了每年WCLC不可或缺的重要内容，近年来NSCLC“罕见突变”的研究热度更是迅速升温。
作为备受关注的NSCLC“罕见突变”，MET14号外显子跳跃突变（MET ex14）也有众多相关研究亮相WCLC，对此类肿瘤生物学行为、基因突变谱、患者特征和真实世界现行治疗模式的全面分析，都有助于提高临床管理水平，改善患者预后，本文将介绍2022年WCLC大会上的3项MET ex14+NSCLC相关研究，并结合临床治疗现状浅谈其指导价值。
MET ex14+NSCLC患者特征及既往治疗状况浅析
MET ex14在全部NSCLC中的突变频率约为3-4%，是典型的罕见突变，因此对真实世界患者特征和治疗状况的分析，往往为单中心或少数中心合作开展，纳入分析的患者数量较为有限。从电子病历系统收集更加广泛的患者资料，则能够极大地补上这一短板，让临床工作者对MET ex14+NSCLC有更深入的了解。本届WCLC大会上的一项壁报研究（摘要号P1.09-02）[1]，就分析了美国Flatiron Health电子病历系统2011-2020年间，共138例MET ex14+NSCLC成人患者（限定既往至少接受过1轮系统性治疗，且随访>90天）的资料，并与5100余例MET野生型NSCLC患者进行对比，评估MET ex14+患者的临床特征和真实世界中的治疗模式。MET ex14+患者与MET野生型患者的基线特征如表1所示，可见MET ex14+患者呈现年龄更大（中位年龄75岁/68岁）、女性更多（占比59.4%/46.6%）、非鳞癌更常见（83.3%/69.3%）的特点，且有吸烟史的患者显著更少（64.5%/91.2%）。此外，MET ex14+患者的PD-L1高表达（≥50%）比例显著更高（56.7%/29.8%），但肿瘤突变负荷高（TMB-H，定义为TMB≥10 mt/Mb）的患者显著更少（16.3%/48.5%）。表1.MET ex14+患者与MET野生型患者的基线特征在治疗模式方面，MET ex14+患者与MET野生型患者最常用的一线治疗方案均为化疗，其次是免疫治疗；两组患者各线治疗使用的方案模式和各自占比大体相似，但多靶点酪氨酸激酶抑制剂（Multi-TKIs）在MET ex14+患者的一线治疗中使用较多（11.6%/0.3%），占据了MET野生型患者中免疫治疗+化疗（使用率为25.0%）的位置；Multi-TKIs在MET ex14+患者二线和三线治疗中的占比则分别为12.3%和7.2%（见表2及图1）。表2.MET ex14+患者与MET野生型患者各线治疗方案及占比图1.MET ex14+患者与MET野生型患者各线治疗方案及占比本次研究以较大的样本量，充分反映了MET ex14+患者的临床特征，但由于电子病历数据来自2011-2020年间，高选择性MET-TKI尚未在美国广泛应用，因此患者的治疗模式仍以化疗、免疫治疗等非靶向治疗为主，尚不能看出精准靶向治疗的影响，MET-TKI改善患者预后的价值，仍有待更多更广泛的研究加以评估。MET ex14+肿瘤异质性显著，共突变等临床特征亟待深入剖析
既往研究显示，MET ex14+NSCLC在肺鳞癌和腺癌患者、有/无吸烟史的患者中均可检出，这与NSCLC的其它驱动基因突变集中于腺癌、无吸烟史患者有很大不同，同时虽然MET ex14是明确的驱动基因突变，但患者仍可能合并其它共突变，从而对靶向治疗药物及患者预后有一定潜在影响，因此需要进一步明确MET ex14+NSCLC的患者特征和共突变情况。本届WCLC上一项由多个美国机构团队合作开展的研究（摘要号MA05.08）[2]，就对440份来自MET ex14+NSCLC患者的肿瘤样本，采用二代测序（NGS）、全外显子组和全转录组测序等方法，在基因组层面进行了详尽分析，同时以免疫组化法评估患者PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB）水平，寻找上述分析结果与患者临床、病理特征及吸烟史的关系。共有147种不同类型的MET ex14突变被检出，涉及超过11种蛋白改变，其中最常见的MET ex14突变类型为：D1028H（8.4%）、D1028N（7.0%）、c.3082+2T>C（5.7%）、D1028Y 5.2%）、及c.3082+1G>A（4.5%）。共43.9%的样本中检测到TP53共突变，但共突变频率（21.1%-53.9%）在不同类型MET ex14突变患者中存在差异（见图2）。图2.不同类型MET ex14突变患者的共突变情况从病理类型来看，86.6%（n=381）的MET ex14+患者为非腺癌，鳞癌（n=49）和腺鳞癌（n=10）分别占11.1%和0.2%，鳞癌患者较腺癌患者更易检出TP53共突变（90.4% vs. 60.7%，p<0.001），且中位总生存期（OS）存在相对较短的趋势（336天 vs. 1106天, HR=1.22, p=0.47）。共93例患者吸烟状况可评估，其中79例（84.9%）曾有吸烟史。共8.6%的MET ex14+样本属于TMB-H，PD-L1表达阳性（定义为≥1%）的患者占82.2%，但不同类型MET ex14突变的PD-L1阳性率存在显著差异（0-97.5%，q<0.05）。此外，不吸烟患者人类白细胞抗原G（HLA-G）的mRNA表达，较吸烟患者显著上调（0.31 vs. 0.09 TPM, q<0.05），但不吸烟与吸烟患者的其它基因表达和信号通路激活情况无显著差异。总而言之，上述数据提示了MET ex14+NSCLC患者群体内共突变、TMB和PD-L1表达水平等方面的显著异质性，且鳞癌与腺癌患者的预后差异也值得关注，这些异质性对现有高选择性MET酪氨酸激酶抑制剂（MET-TKI），乃至免疫治疗和化疗等其它治疗手段的影响，都需要进一步的研究评估。对MET ex14+NSCLC细化分型，指导临床精准用药
高选择性MET抑制剂的获批，全面改写了MET ex14+NSCLC的诊疗格局，以首个在我国获批的MET-TKI赛沃替尼靶向MET ex14+患者的II期临床研究为例，近期更新的该研究长期随访数据显示，赛沃替尼治疗患者的中位OS可达12.5个月，患者2年生存率超过30%（31.5%），其中一线治疗患者的中位OS长达19.4个月，提示赛沃替尼显著的临床获益[3]，此外已在国外获批的Capmatinib、Tepotinib两种MET-TKI，疗效数据也与此接近。II期VISION研究显示，在疗效可评估的152例MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者中，Tepotinib治疗的总体ORR为44.7%[5]。GEOMETRY mono-1研究MET14号外显子跳跃突变队列数据显示，Capmatinib在初治患者（n=28）中的ORR为67.9% [6]。但现有临床研究数据也显示，MET-TKI治疗的客观缓解率（ORR）仍仅有约50%。鉴于首个研究中MET ex14+NSCLC表现出的显著异质性，临床需要对患者进一步细分，让MET-TKI的治疗效果最大化。本届WCLC会议上一项来自上海市胸科医院韩昱晨教授团队的研究[4]（摘要号MA05.07），就初步尝试了以肿瘤内异质性对患者进行分子分型。该研究共分析了2017年4月-2020年12月间，上海市胸科医院收治的126例MET ex14+NSCLC患者组织样本，采用基于RNA的测序大Panel（共含2660个肿瘤-免疫治疗相关基因），对患者分子分型、特定信号通路、肿瘤微环境及临床病理特征进行评估，将MET ex14+NSCLC区分为了四种不同分子亚型（见图3），具体特征如下：图3.研究者提出的MET ex14+NSCLC分子亚型及主要特点亚型A（n=35）：MET驱动型，特征为MET信号通路的激活和微环境免疫抑制性状态，后者包括PTK2基因激活、癌细胞糖酵解和微环境乏氧、调节性T细胞（Treg）浸润增多、上皮-间质转化（EMT）等，患者往往临床分期更晚、肿瘤体积更大、肿瘤生物学行为更有侵袭性，但同时也对MET-TKI治疗更加敏感；亚型C（n=12）：免疫激活型，表现为肿瘤中的T细胞和巨噬细胞浸润比例较高，MHC-II类分子特征表达水平较高，此类患者可能对免疫治疗较敏感；亚型D（n=41）：旁路激活型，存在WNT、MAPK、NOTCH、ERBB等致癌信号通路的激活，推测可能导致对MET-TKI的耐药，或需联合其它旁路抑制剂使用以提高疗效。
四种亚型患者的基因突变特点、临床病理特征及预后情况，分别如图4、图5所示：研究者们还提供了部分亚型A（n=8）和亚型D（n=3）患者接受MET-TKI治疗的应答情况，也能反映出不同分子分型MET ex14+对治疗应答的差异，可见亚型A患者可能对治疗更敏感，而亚型D患者较易出现耐药（见图6）。总而言之，本次分析中韩昱晨教授团队提出的分子分型，或可用于指导MET-TKI的临床使用，优化治疗方案选择。随着赛沃替尼、Capmatinib、Tepotinib等MET-TKI在临床研究中不断交出亮眼的疗效数据，助力部分患者实现有效控制病情和长期生存，MET ex14的关注度还在不断提升，目前已是国内外指南普遍推荐的NSCLC“必检位点”。临床工作者需要充分了解MET ex14+NSCLC患者的特征和肿瘤生物学行为，从而优化检测对象、做到尽可能多地检出患者，并尽量提供高度个体化的治疗方案，从而让精准治疗惠及更多患者。[1]Le X, Hampe M, Wu W H, et al. P1. 09-02 Real-world Clinical Characteristics and Treatment Patterns of METExon 14 Skipping Mutation in Advanced/Metastatic NSCLC[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2022, 17(9): S106.[2]Marks J, Yin J, Halmos B, et al. MA05. 08 MET Exon 14 Skipping Mutation in Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) by Specific Mutation, Histology, and Smoking History[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2022, 17(9): S61.[3]Lu S, Fang J, Li X, et al. Long-Term Efficacy, Safety, and Subgroup Analysis of Savolitinib in Chinese Patients With NSCLCs Harboring MET Exon 14 Skipping Alterations[J]. JTO Clinical and Research Reports, 2022, 3(10): 100407.[4]Han Y, Chen S, Xiang C, et al. MA05. 07 Intertumoral Molecular Heterogeneity of Non-small Cell Lung Cancer with MET Exon 14 Skipping[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2022, 17(9): S60-S61.[5] Xiuning Le，et,al.Tepotinib Efficacy and Safety in Patients with MET Exon 14 Skipping NSCLC: Outcomes in Patient Subgroups from the VISION Study with Relevance for Clinical Practice.Clin Cancer Res (2022) 28 (6): 1117–1126.[6]Wolf J, Garon EB, Harry JM, et al. Capmatinib in MET exon 14-mutated, advanced NSCLC: Updated results from the GEOMETRY mono-1 study. J Clin Oncol 2021;39(suppl_15):9020-9020.*"医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。
