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一文读懂非小细胞肺癌EGFR 20号外显子插入突变领域新进展随着基因检测技术的发展以及创新药物研发能力的提升，近二十年非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗快速发展，从早期将NSCLC作为单一疾病以化疗为主的时代，发展到以组织学分型为基础的个体化治疗时代，如今已迈入以分子分型为指导的精准治疗时代，可谓发生了翻天覆地的变化。
人表皮生长因子受体（EGFR）突变基因是亚洲NSCLC患者最常见的驱动基因。EGFR基因突变主要为19号外显子缺失（19del）和21号外显子点突变（L858R）两种敏感突变，目前已有多款针对EGFR敏感突变的靶向药物获批，使敏感突变患者远期生存获益得以明显改善。然而近十几年来，随着检测技术的提升，越来越多EGFR突变亚型被发现，EGFR 20号外显子插入（EGFR exon20ins）突变是EGFR非经典突变中最常见的类型，其发生率约占所有非经典突变类型的50%左右。EGFR exon20ins突变结构特殊，对现有1-3代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）均不敏感，化疗、免疫治疗同样效果不佳，客观缓解率（ORR）不足20%[1,2]，中位总生存期（OS）不到17个月[1]，因此寻找有效的治疗手段是临床的迫切需求。
同为EGFR突变，
EGFR exon20ins亚型为何如此难治？
EGFR exon20ins突变约占EGFR基因突变的5%-12%[3]，中国EGFR突变NSCLC患者的EGFR exon20ins突变低于西方人群（4.8%-5.1%vs 9%-12%）。EGFR 20号外显子编码EGFR蛋白第761-823位置氨基酸，包含C‑螺旋（761-766位氨基酸）、C-螺旋之后的“环”（767-775位氨基酸）及其末端结构（776-823位氨基酸），其中20号外显子插入突变往往发生在761-775肽段，影响C-螺旋及C-螺旋之后的“环”结构（如图1）。
EGFR exon20ins突变由于插入片段的位置与长短不一，导致亚型繁多、异质性强，目前已在全球范围内发现多达100余种突变亚型。EGFR exon20ins突变大多会改变C螺旋的构象，引起EGFR蛋白永久性激活；另一方面C螺旋和磷酸结合环活性构象同时占据了1-3代EGFR-TKI类药物结合口袋，这种空间位阻效应导致1-3代EGFR-TKIs无法进入这种活性构象域中发挥治疗作用，从而降低了对1-3代EGFR-TKIs的亲和力。因此，绝大部分EGFR exon20ins NSCLC对1-3代EGFR-TKIs不敏感[4]。
图1.EGFR受体的结构及EGFR 20号外显子的主要插入位点免疫检查点抑制剂（ICI）的问世是近年来NSCLC治疗又一里程碑式的突破，显著提高了驱动基因阴性NSCLC患者的5年生存率，但ICI对EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC的治疗效果并不理想，Metro等[5]研究显示，接受免疫治疗的EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者中位无进展生存期（mPFS）为2.0个月，中位OS为5.3个月。有研究显示，肿瘤微环境中的免疫细胞浸润可以预测免疫治疗的应答效果[6]。Kirchner等[7]根据肿瘤微环境中14种免疫细胞的丰度将肿瘤分为“热”和“冷”肿瘤，结果显示，EGFR exon20ins突变有77%（10/13）为“冷”肿瘤，提示其肿瘤微环境缺乏免疫原性，从而导致EGFR exon20ins对免疫治疗敏感性低，这可能解释了EGFR exon20ins突变对ICI的应答反应不理想的原因。EGFR exon20ins突变体构象与野生型EGFR十分接近，具有类似的结合模式和表观亲和力。相似的结构导致药物选择性低，安全治疗窗窄，药物的临床疗效和副作用难以平衡，因此靶向EGFR exon20ins突变的新药研发非常困难，比如poziotinib在II期单中心小样本（n=50）研究[8]中看到较好的抗肿瘤活性（ORR为44%），但在多中心扩大样本量（n=115）的Ⅱ期研究[9]中，因不良反应发生情况及各研究中心处理能力存在差异，导致相当一部分患者未能足剂量足疗程用药，整体人群ORR下降至14.8%，poziotinib因此暂停了针对EGFR exon20ins突变的研发。这样的结果虽然令人遗憾，但并未阻止科学家对于EGFR exon20ins突变靶向新药的探索，目前针对EGFR exon20ins突变的在研新药主要分成两大类：大分子抗体类药物和小分子TKI类药物。1.别出心裁：抗体类药物在靶向EGFR exon20ins突变中的初次尝试Amivantamab是一款同时靶向EGFR和MET通路的双特异性抗体药物，其Ⅰ期CHRYSALIS研究[10]探索了amivantamab对于含铂化疗失败的、携带EGFR exon20ins突变的晚期NSCLC患者的疗效和安全性。研究结果显示，总体人群ORR为40%（n=81），中位PFS为8.3个月，并对不同EGFR exon20ins突变亚型进行了分析，结果发现amivantamab对于“近环端插入突变”和“远环端插入突变”的ORR差距较大（41%vs 25%），这提示未来在临床应用中使用amivantamab可能需要考虑患者突变亚型。在安全性方面，amivantamab作为同时靶向EGFR和MET通路的抑制剂，除有抑制EGFR信号通路的常见不良反应如皮疹（86%）、甲沟炎（42%）外，还有抑制MET信号通路的不良反应，如低蛋白血症（27%）、外周水肿（18%）等。此外，amivantamab作为输液制剂，其初次输液反应（IRR；66%）发生率较高，未来在临床实践中需加以关注。除此之外，目前有多个单抗、三抗类药物布局EGFR exon20ins领域，相关研究尚在临床前和Ⅰ期临床研究阶段，期待这些研究数据陆续发表，以进一步验证抗体类药物在EGFR exon20ins领域的价值。2.豁然开朗：多款TKI类新药挑战EGFR exon20ins突变难治魔咒Mobocertinib是一款针对EGFR/HER2靶点的小分子TKI药物，人体半衰期约为18h。2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会对其治疗经治的EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者的Ⅰ/Ⅱ期关键性临床研究[11]数据进行了更新，结果显示，mobocertinib对于经化疗失败的、携带EGFR exon20ins突变的晚期NSCLC患者ORR为28%（n=114），中位PFS为7.3个月；针对基线伴脑转移的患者，ORR仅为18%，中位PFS为3.7个月。安全性方面，mobocertinib安全治疗窗较窄[12]，所有级别腹泻发生率为91%（≥3级发生率为21%），其他不良反应如皮疹（45%）、甲沟炎（38%）、恶心（34%）也较为常见，临床使用中需要加以关注并及时干预以保障治疗连续性。舒沃替尼是一款口服、针对多种EGFR突变亚型的高选择性EGFR-TKI，人体半衰期约为50h，其药代动力学研究结果提示PK曲线平稳，药物峰值和谷值差值小（约2倍），有利于舒沃替尼在体内对靶点持续抑制，同时降低由于药物峰值浓度过高带来的不良事件发生率。2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）大会分别公布了舒沃替尼首个中国注册研究WU-KONG6的初步结果。该研究[13]共纳入97例含铂化疗失败的、携带EGFR exon20ins突变的晚期NSCLC患者进行疗效分析，总体人群ORR高达59.8%，对于基线伴脑转移的患者，ORR达48.4%。除此之外，该研究还探索了舒沃替尼对于不同EGFR exon20ins突变亚型的疗效，研究结果提示舒沃替尼对于不同突变亚型均有较好的抗肿瘤活性——“近环端插入突变”ORR达62%，“远环端插入突变”ORR达50%。安全性方面，舒沃替尼不良反应类型与传统EGFR-TKI类似，以腹泻、皮疹为主，绝大多数为1-2级不良反应，临床可管理，易恢复。目前大部分患者还在随访中，期待后续中位缓解持续时间（DoR）、PFS等数据的报道。舒沃替尼凭借优秀的临床前及早期临床研究数据，分别于2020年和2022年获得中国和美国“突破性疗法认定”，这也是目前肺癌领域首个且唯一获得中、美双“突破性疗法认定”的国创新药，可以说舒沃替尼已经打破了EGFR exon20ins突变难治魔咒。CLN-081是一款以吡咯并嘧啶结构为母环的TKI类药物，人体半衰期约为4h。2022年ASCO大会上公布了CLN-081-001Ⅰ/Ⅱa期研究的最新数据[14]，研究探索了CLN-081治疗既往经治疗的、携带EGFR exon20ins突变的晚期NSCLC患者的疗效和安全性，结果显示总体人群ORR为38.4%（n=73），中位PFS为10个月。安全性方面，CLN-081最常见的治疗相关不良事件（TRAE）是皮疹（80%）、甲沟炎（32%）、腹泻（30%）、疲乏（21%）、贫血（19%）等，期待后续更大样本的研究进一步验证其疗效和安全性。针对EGFR exon20ins突变型NSCLC治疗的靶向新药研发已成为近几年的热点，除amivantamab、mobocertinib、舒沃替尼和CLN-081，亦有多款在研新药布局了EGFR exon20ins突变领域，比如抗体类药物JMT101、小分子TKI类药物BDTX-189和PLB1004等。新型靶向药物为患者带来治疗的曙光，但今后谁能更胜一筹，还需要更多研究加以论证、并从更多维度进行比较，比如对脑转移病灶的效果、是否对不同突变亚型都有效、不良反应的管理难易程度、用药便利性及依从性、耐药机制如何、联合治疗是否会进一步提高患者生存获益、术后辅助应用价值等诸多问题都值得进一步探讨。期待后续有更多新药研究数据出炉，使EGFR exon20ins突变能像EGFR敏感突变那样，有更多选择和更好的生存预后。一级教授，国家临床重点专科学科带头人
博士研究生导师，博士后工作站导师
享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家
吉林省肿瘤医院党委书记
吉林省癌症中心主任
吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任
吉林省肺癌诊疗中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO)副理事长
CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员
CSCO临床研究专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员
CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员
CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员
中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员
国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员
吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员
吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员
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