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过去近三年来，新冠疫情大流行引发了一场前所未有的全球抗击新冠疫情运动。
企业停工、患者隔离、边境关闭......在新冠疫情发生后，数以亿计的资金在短时间内投入到公卫、科研等领域，这是人类医学史上首次投入如此大的精力，来共同遏制病毒。
代价是惨痛的，截至2022年11月2日，世界卫生组织已报告了全球6572800例新冠死亡病例[1]。对于我国来说，尽管依赖于有效的疫情防控非药物干预措施（NPI），新冠感染和死亡人数维持在全球最低的水平线上，但相比2020年前，人们的生活也受到了巨大的影响。
可就在付出这些代价的同时，疫情也像一个巨大的催化剂，为人类的医学、生物学等多学科发展带来了启发，也为人类对各类医学手段的革新提供了新的见解。
“标本兼治”，
来自中国科学家的联合创新
从2020年末首个新冠灭活疫苗在我国获批，到2022年7月25日我国首个自主研发的治疗新冠的小分子抗病毒药物阿兹夫定上市，在全球各类技术发展的浪潮下，我国科学家也没有掉队。
11月6日，在第五届中国国际进口博览会上，中国工程院院士蒋建东教授发表《来自新冠的警示——做好抗感染药物研究》主题演讲，其中重点复盘了近三年来防疫过程中的抗病毒药物发展，提到“传染病防治，要向科学要答案”。
蒋建东院士指出，这是突如其来的挑战，疫情发生以来，我国的科研人员进行了大量尝试，都希望能开发出有效的治疗药物。
早期是单克隆抗体类药物，通过与新冠病毒的刺突蛋白（S蛋白）相结合，以阻断病毒侵入细胞，但此后由于新冠病毒发生了大量的刺突蛋白突变，尤其是在奥密克戎变异株出现后，单抗的疗效也有所下降。
此后，学界的目光又重新回到传统的化学药身上。作为中国首个自主研发，用于治疗新冠肺炎的小分子抗病毒药物，据蒋建东院士介绍，相比国际上不少已获批的产品，阿兹夫定的创新之处在于发挥了“标本兼治”的原理。
关于“治标”，阿兹夫定可以抑制新冠病毒复制过程中的关键蛋白——RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp），终止新冠病毒在体内复制，从而起到抗病毒的效果。
而所谓“治本”，是因为阿兹夫定主要在胸腺内完成三次磷酸化，即转化为活性形式的药物，可以清除胸腺里的新冠病毒，而由于胸腺是抗新冠肺炎免疫的关键器官，感染者的免疫系统因此得到保护，机体免疫功能提升。
新冠病毒感染的恒河猴模型试验显示，使用阿兹夫定治疗后（0.07mg/kg），猴子的胸腺完全无法检测出病毒的核酸，上呼吸道、肺部和血液中的病毒载量也大幅降低[2]。
恒河猴模型中鼻拭子、血液、肺和胸腺中的病毒载量（红色为治疗组）对于新冠病毒最主要侵袭的靶器官——肺，未治疗组肉眼可见肺部出血点，胸片上也明显可见肺部毛玻璃样病变。相比之下，用阿兹夫定治疗的恒河猴，所有的肺部病变都得到了非常有效的缓解[2]。未治疗组（左）和阿兹夫定治疗组（右）恒河猴解剖和影像学检查从今年7月上旬提交阿兹夫定上市申请、7月25日获批附条件上市，到8月9日国家卫健委发布通知将其纳入第九版新冠肺炎诊疗方案，短短一个月的背后，据蒋建东院士介绍，是整整两年，来自全国各地上百名科学家夜以继日的协同攻关，联合创新。“有来自郑州大学的药物化学团队，主体工作在中国医学科学院完成，北京协和药厂负责阿兹夫定的生产及工艺。北京地坛医院、武汉中南医院，郑州大学附属第一医院等多家河南的医院参与了临床研究，北京大学医学部对数据进行了统计分析......”早期的一项随机、开放标签、对照临床试验，纳入了20名轻型和普通型新冠病毒感染者。结果显示，阿兹夫定治疗组患者4天后核酸阴转率为100%，对照组（标准抗病毒治疗）仅为30%,总体平均转阴时间分别为2.6天和5.6天[3]。另一项涵盖31名感染者的随机、单臂临床试验结果于2021年12月发布，使用阿兹夫定治疗后感染者9天左右顺利出院，同时临床结局要优于使用中药和/或其他抗病毒药物治疗[2]。而在今年1月初河南安阳疫情期间，作为河南省新冠肺炎救治定点医院、郑大一附院在安阳再次筛选了113例阳性患者入组，完成了阿兹夫定多中心III期研究的“最后一块拼图”。在疗效指标——病毒载量较基线变化上，log值≥3及log值≥4的受试者在第5天病毒载量下降值均大于对照组，具有统计学差异[4]。阿兹夫定III期临床研究的汇总统计中，病毒载量较基线变化的分析结果海外，阿兹夫定也同步在巴西和俄罗斯开展临床试验。在俄罗斯进行的III期临床研究纳入了314例患者，研究人员对阿兹夫定治疗的患者主观症状改善效果进行了评估，结果表明：使用阿兹夫定7天后，36.31%的受试者临床病情得以改善，这一比例在对照组中仅为9.55%，阿兹夫定组临床改善的比例显著高于对照组（P＜0.001）。在校正诸多干扰因素后，阿兹夫定组患者的中位临床症状改善时间为10天，明显短于对照组的13天（P＜0.001）。安全性方面，中国III期临床研究显示，阿兹夫定组的整体不良反应发生率（9.41%）和3/4级不良反应发生率（0）均与安慰剂组无明显差别（10.53%、1.17%）。俄罗斯III期临床研究发现，阿兹夫定组与安慰剂组均无患者因不良反应退出，阿兹夫定组未发生3/4级不良反应[4]。蒋建东院士曾公开介绍，在2020年阿兹夫定被批准进入III期临床后，国家药监局要求临床试验人数343人，可那时中国抗疫取得阶段性成果，没有病人[5]。但也正因如此，从2020年6月首例患者入组到今年2月最后一例患者出组，持续了1年8个月的III期临床经历了包括德尔塔、奥密克戎在内的多个变异株流行，侧面反映了阿兹夫定对抗不同变异株疗效的一致性。“临床试验证明，阿兹夫定对包括阿尔法、贝塔、德尔塔、奥密克戎在内的新冠病毒变异株均有很好的治疗效果。”阿兹夫定的发明人，郑州大学副校长常俊标教授曾在接受媒体采访时表示[6]。从原理上分析，之所以阿兹夫定仍具有较为广谱的，对抗不同新冠变异株的疗效潜力，是因为其属于高效的RdRp抑制剂，而截至目前，全球范围内流行的新冠毒株几乎没有报道出现RdRp基因耐药突变。除了对当下的变异株仍具有较好疗效，阿兹夫定便于批量生产、定价低廉、使用剂量小，同时可口服给药，更方便在不同医疗条件下对新冠病毒感染者进行治疗，能缩短患者住院时间，规避医疗挤兑，这都为未来平稳渡过“新冠危机”打下了基础。获批附条件上市后，目前关于阿兹夫定更大规模的临床研究仍在进行之中，“今年8月以来，包括新疆、西藏、海南、河南、深圳等多地都开始将阿兹夫定纳入临床使用，最新的研究数据仍在进行持续的统计。”蒋建东院士在进博会的主题演讲中表示，虽然工作还未完成，但已观察到初步的积极效果。蒋建东院士还透露，目前，来自中国多个科研机构的科学家还在研究一款抗菌药物，它具有解决继发性感染的潜力，未来或许能将它与阿兹夫定联合使用，为新冠患者恢复健康上了“双保险”。[1]https://covid19.who.int/[2]Zhang,J.L.,Li,Y.H.,Wang,L.L.,et al.(2021).Azvudine is a thymus-homing anti-SARS-CoV-2 drug effective in treating COVID-19 patients.Sig.Transduct.Target Ther.6,414.[3]Ren,Z.,Luo,H.,Yu,Z.,et al.(2020).A Randomized,open-label,controlled clinical trial of Azvudine tablets in the treatment of mild and common COVID-19,a pilot study.Adv.Sci.7,2001435.[4]新冠特效药接连上市，我们离战胜疫情还有多远？https://mp.weixin.qq.com/s/1xTlrPNYhRmP4QHSVNJtEQ[5]首个国产新冠口服药获批，https://baijiahao.baidu.com/s?id=1739320252634560397&wfr=spider&for=pc[6]为新冠肺炎治疗作出中国贡献——专访阿兹夫定发明人、河南科学家常俊标，https://baijiahao.baidu.com/s?id=1739436033620174477&wfr=spider&for=pc
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