80亿分之一的基因突变，让这位女士和癌症相伴一生｜前哨科技特训营

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2022年11月份，来自西班牙国家肿瘤中心的团队在Science Advances上发表了一篇重磅文章，引发很多科学家的关注（《Biallelic germline mutations in MAD1L1 induce a syndrome of aneuploidy with high tumor susceptibility》）。

文章中的提到一位患者X女士，携带了发生率只有80亿分之一的基因突变，可谓是目前绝无仅有的案例。

这份突变让X女士从小就受到癌症困扰，也让她的身体拥有了战胜癌症的能力，今天我们就一起看看这篇新研究讲了什么，它能为将来的治疗提供怎样的新思路。

1.癌症的特点

除头发和指甲外，人体所有部位的组织和器官都可能发生癌症，甚至相同的组织和器官也可能有不同类型的癌症。虽然癌症的分类很复杂，但不同类型的癌症有一些共同特点。研究癌症的基本和共同特征非常重要，可以为了解癌症的发展过程和进一步研究如何发现、诊断和治疗癌症提供理论依据。

癌症的一个典型特征是非整倍体。非整倍体指的是细胞内染色体数量的非完整突变。例如，人类有23对染色体，每对都在细胞内成对存在，总共有46条染色体，出现了不一样的情况就被称之为非整倍体。一些遗传性疾病，如唐氏综合症，是由染色体数目的非整倍体变异引起的。

据统计，实体瘤类型的癌症中90%以上的细胞是非整倍体，血液类型的癌症中75%以上的细胞是非整倍体。例如，乳腺肿瘤中85%的细胞是非整倍体；白血病患者中90%的造血干细胞是非整倍体。

导致非整倍体的种系突变是非常罕见的，它们促进肿瘤的特性在分子水平上大多是未知的。

2.不幸的X女士

这篇文章报告了36岁X女士的MAD1L1的新型种系双列突变，MAD1L1编码纺锤体装配检查点（SAC）蛋白，涉及十几个肿瘤。功能研究显示缺乏全长蛋白和SAC反应不足，导致约30至40%的非整倍体血细胞。

这是什么意思呢？我们可以从X女士的表现型来解释。X女士出生于1986年，在X女士刚出生的时候，她就被发现有小头畸形，在出生的前几个月里，能看到发育迟缓和轻度精神运动迟缓。当时她的父母年龄分别为26岁和30岁，并非近亲结婚且身体健康。即使刚刚出生的时候有一些影响，但是她的新生儿评分还是拿到了9分（满分10分）。

然而她的第一次转折点是在她两岁的时候。X女士在两岁时被诊断患有左耳道的III期胚胎性横纹肌肉瘤，她接受了化疗和放疗。

此时X女士还不知道，她日后会被发现是第一位携带MAD1L1的双拷贝突变，而且其肿瘤的数量是前所未有的。

【MAD1L1的产物MAD1是有丝分裂检查点的一个重要组成部分，最初被确认为在有丝分裂毒物存在的情况下有丝分裂停止所需的蛋白质。MAD1将MCC成分MAD2招募到未连接的激振子上，从而促进MCC的形成和APC/C的抑制】并且在小鼠早期发育过程中，MAD1L1的缺乏或变异是致命的，根本无法存活，小鼠会在母鼠子宫内死亡。

3.不幸中的万幸

在人类中也没有描述MAD1L1基因的生殖系致病性突变。她是不幸的，但又是不幸之中万幸，这个突变让她的身体更容易战胜癌症。

X女士陆陆续续被诊断出很多不同种类的癌症并接受了治疗：

·2001年，在股骨、肱骨和尺骨中发现了几个提示软骨瘤病的骨块。同年又诊断出IB期透明细胞宫颈癌，并接受了子宫切除术、双侧附件切除术、近距离治疗和外部放射治疗。

·2006年，通过手术切除了左侧腮腺的多形性腺瘤。一年后，她因低级别的纺锤形细胞肉瘤而接受了左乳腺切除术和左腮腺切除术。

·在2006-2010年期间，切除了几个发育不良的痣，一个乳腺脂肪瘤和一个皮层瘤。

·2010年，因多结节性甲状腺肿瘤进行了甲状腺切除术。

·2012年，对一个藏有粘膜内腺癌的结肠腺瘤进行了息肉切除，2年后，切除了一个pT3N0M0直肠腺癌。

·2014年的结肠镜检查中切除了另一个管状腺瘤。

4.变异的来源

长期患癌又能平安治愈，这让医生们对X女士的情况产生了好奇，经过诸多研究，通过DNA测序排除掉一些可能后，发现她遇到了MAD1L1的两个不同的停止增益突变。

医生也诊断了X女士的家人们，发现了这两个突变来自她的父母双方，亲属的母亲和其他母系亲属携带第一个突变，而第二个突变则来自父系。

X女士的姐姐携带父系突变，而妹妹携带母系突变。在45岁时，X女士的母亲被诊断为左乳三级浸润性导管癌，雌激素和孕激素受体阳性，而HER2阴性。姐姐17岁时被诊断为1型糖尿病并有过三次早期流产。外祖母有七次怀孕，其中两次自然流产，一次是死胎，但没有检测到先天性畸形的男性。她的叔叔也携带MAD1L1野生型等位基因，在55岁时患结肠癌。

5.治愈癌症的原因

X女士的身体调控是如何在这么多次死亡挑战中生存下来的也成为科学家们研究的课题。为了解答这个问题，研究组进行了单细胞RNA分析。他们发现线粒体应激伴随着全身性炎症，非整倍体和超整倍体细胞的干扰素和NFκB信号增强，这表明是一种非细胞自主反应。也就是说MAD1L1突变导致了γδ T细胞的特定克隆性扩张，其染色体增加，细胞毒性增强，以及中间B细胞的染色体增加，转录组特征为白血病细胞。这些数据表明，MAD1L1。同时，γδT细胞在先天性和适应性免疫反应中发挥着重要作用，不仅针对病原体，而且针对自身的肿瘤和受压细胞。

简单来说，因为正是MAD1L1造成的严重危害，X女士的免疫系统为了使本体能够存活下来，也进化出了慢性的防御反应。因为基因变异导致的T细胞中所多的一条染色体会有更强的细胞毒性，能够帮助清除肿瘤。并且，像干扰素或者NFκB信号增强等反应，也会促使免疫细胞更积极的对炎症做出反应，从而诱导了增加抗原呈递的自主反应以及非细胞自主性的炎症反应。

虽然团队目前还没有发现其他经典的抑制肿瘤因素，例如p53途径在亲本或非整倍体细胞中失调的证据，但他们不排除其中一些功能可能对MAD1L1突变体的表型有所贡献。最后，根据团队的数据表明，参与系统性炎症的途径的上调和特定细胞群的克隆扩张也可能存在于其他MVA（镶嵌式变异非整倍体）个体中，未来可能需要临床随访。

总而言之，这篇文章发现并证明了利用与非整倍体相关的增强的免疫反应。这一发现可以为癌症患者的临床管理提供新的机会。如果能将这套系统应用在更多癌症模型上，结合其他治疗癌症的方法，也许会有助于肿瘤的消失，并开启癌症临床治疗的新研究。

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