利尿剂是心力衰竭治疗的基石药物。其可通过增加尿量来降低细胞外液容量，从而控制水钠潴留，改善患者症状。然而，在临床上，部分利尿剂应用患者会在水肿改善前出现利尿剂抵抗。那么，该如何诊断和处理利尿剂抵抗？在2022中国心血管健康大会上，来自首都医科大学附属北京安贞医院的刘宇扬教授进行了总结。
利尿剂抵抗是指在使用足量利尿剂的前提下，液体或尿钠排泄仍然不足，无法有效缓解体液容量过载、水肿或充血的情况。
在临床实践中，通常借助液体排泄量、体重变化、尿钠排泄量来评估利尿剂效率，以指导利尿剂的剂量调整。
虽然利尿剂抵抗现象在临床中普遍存在（发生率约为20%-35%），但目前尚无统一的定量定义。其主要原因之一在于“足量利尿剂”具有一定的主观性且随临床情况而变化；并且临床实践中缺乏尿钠的标准化评估方式。
有研究认为，每日静脉呋塞米剂量≥80 mg仍不能产生合适的尿量，便可称为利尿剂抵抗。另有研究提出，在足量应用利尿剂后，每天体重下降≤0.5-1.0 kg或提示利尿剂抵抗。此外，还有滤过钠排泄分数＜0.2%，尿钠＜50 mmol/L，尿钠与尿钾比值＜1.0等定量评价标准。
Kittleson等人将利尿剂抵抗定义为慢性心衰患者日口服利尿剂治疗需求量，呋塞米> 80 mg，托拉塞米> 40 mg或布美他尼>2 mg。
利尿剂抵抗可分为肾前型和肾型（Henle袢前、Henle袢和Henle袢后）。其可能的机制主要有以下几点。
1.利尿剂的药代及药效学改变
➤在达到利尿阈值量后，利尿剂才可发生利尿反应。在充血性心衰患者中，袢利尿剂的药代动力学及药效学性质均发生改变，尿药峰浓度降低，达峰时间及半衰期延长。➤袢利尿剂剂效曲线呈“S”形，慢性心衰患者的剂效曲线右移和下移，使利尿阈值升高，最大利尿效应下降，最终产生利尿剂抵抗。➤增加利尿剂剂量可在一定程度上克服这种药动学改变。肾功能不全时，由于肾血流量下降和小管输送利尿剂的作用受损，加之累积的有机离子对协同转运体的竞争，近端小管运输系统（有机离子/Na+协同转运体）的转运能力下降，袢利尿剂不得不相应增加剂量，以使小管液中有充足的药物浓度。在中度或重度慢性心衰患者中，泵功能衰竭可导致肠管水肿或小肠低灌注。与健康志愿者相比，虽然心衰患者利尿剂的生物利用度无变化，但吸收明显延迟、吸收率下降、达阈剂量时间延长，从而导致利尿作用下降。当小管液内呋塞米浓度低于利尿阈值约6h后，肾小管各段将会出现代偿性钠重吸收增加，即利尿后钠潴留。如果患者的饮食控制不佳，钠摄入量高，利尿后钠潴留作用完全可以抵消袢利尿剂的利尿作用，无法实现利尿剂使用后的负钠平衡。动物实验表明，呋塞米可使远曲小管上皮细胞、集合小管上皮细胞、主细胞体积增大，基底膜面积增大，并使上述几种细胞的线粒体体积增大。这些细胞结构的改变与血浆醛固酮、糖皮质激素或精氨酸加压素的水平无关，而是由于袢利尿剂抑制钠重吸收，导致大量钠转运至远曲小管并刺激远曲小管及集合小管上皮细胞钠摄入增加而引起细胞超微结构的变化。在慢性心衰患者中，低钠血症可导致远曲小管的钠盐转运减弱，产生继发性高醛固酮血症，后者有明显的钠潴留作用。低钠血症可因长期使用利尿剂（特别是噻嗪类利尿剂）而产生，还可由于重度心衰导致口渴感增强而使饮水增多，同时非渗透性激活抗利尿激素（如血管加压素）而抑制自由水排出。前列腺素在肾灌注中发挥重要作用，前列腺素可扩张肾小球动脉，增加肾血流量，促进水、钠排泄。非甾体类抗炎药可抑制前列腺素，从而减少了肾灌注并导致利尿作用减弱。用药依从性不佳，也可能导致患者出现假性的利尿剂抵抗。
在慢性心衰患者中，袢利尿剂的药效学和药代学特性均发生了改变，此时可通过增加利尿剂剂量代偿。对于口服利尿剂吸收障碍的患者，可调整给药途径，选择经静脉途径给药。袢利尿剂的作用时间短，间歇性给药会导致钠潴留反射性增强，因此持续静脉内给予袢利尿剂是纠正利尿剂抵抗的有效方法。在心衰患者中，应控制钠盐摄入量：轻度患者2-3g/d；中至重度患者＜2 g/d。严重低血症患者（血钠＜130 mmol/L），液体摄入量应＜2 L/d。袢利尿剂与作用于肾小管其他部位的利尿剂联合应用能增强利尿效果。最常用的联合用药方案包括呋塞米+氢氯噻嗪、呋塞米+螺内酯、呋塞米+美托拉宗。目前，已证实袢利尿剂与噻嗪类利尿剂的联合应用有“1+1>2”的协同效应。这种协同作用或缘于远曲小管利尿剂可抑制袢利尿剂作用后的潴钠效应，并拮抗长期袢利尿剂应用所导致的远曲小管上皮细胞增生肥大。
表1 常用利尿剂
既往研究显示，静脉呋塞米500-1000 mg +150 ml高渗水（1.4%-4.6%氯化钠溶液）的利尿疗效优于静脉呋塞米500-1000 mg单药治疗。其机制可能是在常规心衰治疗的基础上，在静滴高渗生理盐水的同时，连续静脉微量泵入大剂量利尿剂，可使血浆晶体渗透压升高，导致组织间水分重吸收而使血容量增多，同时也使肾血流量增加。大剂量利尿剂连续泵入，可使血液中的水钠迅速经肾清除，确保在输入高渗盐水时不加重心衰，且使血浆晶体渗透压持续维持在较高水平，更有利于利尿剂发挥最大利尿效应。可短期小剂量应用多巴胺（＜3 μg/kg/min），扩张肾动脉，增加肾脏血流和肾小球滤过率。对于所有利尿剂治疗均无效的顽固性心衰患者，可行超滤或肾脏替代治疗。
2021年，JACC发表的一篇综述认为，充血性心衰患者可采用图1所示进行利尿剂治疗。2019年，Eur J Heart Fail发表的文章推荐心衰患者根据下图进行利尿剂治疗。
➤在慢性心衰和长期进行利尿剂治疗的患者中，利尿剂抵抗较为常见。它是指在使用足量利尿剂的情况下，仍无法改善水钠潴留的状态，目前尚缺乏统一的定量定义。
➤利尿剂抵抗的潜在机制多种多样，利尿剂的药代及药效学改变、肾功能不全、电解质紊乱及药物相互作用等均可导致利尿剂抵抗。
➤增加利尿剂剂量、更改给药方式、更换药物及联用不同药物等均为常用利尿剂抵抗处理策略，需要明确病因后采取针对性措施。
➤利尿剂抵抗是一个复杂的病理生理学过程，目前针对其机制和治疗的研究较少，仍有待进一步完善。
