2022 SABCS | 精准前行，ADC药物引领晚期TNBC治疗新希望

TNBC是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人类表皮生长因子受体 2（HER2）免疫组织化学染色结果均为阴性的乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌类型的15%-20%^[1]。TNBC侵袭性强、具有较高的组织学分级、广泛的异质性及导管组织学特征，转移性TNBC与总生存率低相关^[2]。此外，TNBC 复发率高，约46%的TNBC患者会发生远处转移^[3]，且前3年内复发率最大^[4]，而5年后观察到的复发则急剧减少。

相比激素受体阳性（HR+）以及HER2阳性乳腺癌，TNBC是一类预后更差的乳腺癌分型。目前，关于TNBC的临床治疗可分为化疗、PARP抑制剂与免疫治疗药物为代表的“标准治疗”。但化疗由于疗效有限且毒性较大，相当一部分患者会随着疾病进展逐渐对化疗产生耐药，患者一旦发生转移和扩散，其5年生存率甚至不足15%^[5]，中位总生存期（OS）只有9-17个月^[6]。TNBC患者从PARP抑制剂和免疫治疗中的获益，临床也仅限于乳腺癌易感基因BRCA突变（TNBC中占比15%-20%^[7]）、PD-L1阳性（TNBC中占比约为20%^[8]）等少数人群，临床仍存在大量未被满足的治疗需求。

随着兼具特异靶向性以及化学药物高细胞毒性特点的ADC药物的出现，其在疗效和安全性方面的优势显著突破了晚期TNBC系统治疗的瓶颈，改写了晚期TNBC的治疗格局，开启了TNBC治疗的ADC时代。同时，ADC药物的成功也极大鼓舞了针对TNBC进行更多ADC药物研发的信心，促进临床进行更广泛的获益人群的探索与研究。

图1. EVER-132-001研究结果

T-DXd自问世以来就给乳腺癌患者带来了显著的生存获益，不仅重塑了乳腺癌的治疗格局，还重新定义了乳腺癌的治疗模式。DESTINY-Breast04是首个在HER2低表达（ IHC1+和IHC2+ISH-）乳腺癌中进行的随机III期临床试验，基于该研究成果，2022年8月5日，T-DXd治疗HER2低表达乳腺癌的适应症已经获得FDA批准。该研究数据首次正式公布于2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会，并同步刊登《新英格兰医学杂志》。DESTINY-Breast04研究^[10]入组人群多数为中位治疗线数≥3的患者，在探索性终点HR阴性患者的中位PFS（8.5个月 vs 2.9个月）和中位OS（18.2个月 vs 8.3个月）方面，T-DXd组均显著优于化疗组。此外，不论HR状态如何，T-DXd组均达到≥50%的ORR（HR阳性：52.6%；HR阴性：50.0%）。

图2. DESTINY-Breast04研究HR阴性人群PFS和OS结果

图3. DESTINY-Breast04研究HR阴性人群ORR结果

值得关注的是，尽管DESTINY-Breast04研究中总人群的PFS和OS均为关键次要终点，但是该研究仍支持了FDA对于T-DXd治疗HER2低表达（无论HR状态如何）乳腺癌适应症的获批上市。这是因为考量一个研究结果能否用于支持药物上市，最关键的是该终点是否参与了临床试验设计统计学分析中一类错误的控制，而DESTINY-Breast04研究中全体HER2低表达患者（包含HR-）为意向治疗人群（ITT），其PFS和OS作为关键次要终点，均参与了一类错误控制，具有统计学效能。在HR阴性人群样本量的考量方面，DESTINY-Breast04研究中纳入的HR阴性患者数量依据真实世界流行病学数据计算得出，具有科学依据。真实世界中HER2低表达人群HR阳性相比HR阴性为88.2% vs 11.8%，而DESTINY-Breast04研究样本中HR阴性人群占比约为11%，与真实世界中HER2低表达人群的流行病学相符，并在探索性终点评估中进行了分析。另外，在HR阴性作为预设亚组进行的分析中，无论是PFS还是OS的风险比值与整体人群高度一致，而且在样本量有限的情况下，风险比值HR的95%CI上限也小于1。所以，在DESTINY-Breast04研究中我们看到了统计学意义与临床意义的统一。目前T-DXd已相继被2022年NCCN V4版、2022年ASCO指南以及2022年CBCS指南这些国内外权威指南纳入治疗推荐，由此表明DESTINY-Breast04研究为晚期乳腺癌带来了新的治疗格局，改变了现有的临床实践。

对比EVER-132-001研究中SG在TNBC患者中的数据发现，尽管两项研究入组人群的总体特征较为一致，但在生存数据上两项研究结果差距明显，T-DXd对比SG的中位PFS为8.5个月 vs. 5.6个月；中位OS为18.2个月 vs. 12.1个月。尽管非头对头研究的数据不能直接比较，但T-DXd临床数据均略胜一筹，可见DESTINY-Breast04研究的结果为TNBC患者提供了又一新的临床选择。未来，期待在TNBC中开展T-DXd和SG两大ADC药物的头对头比较临床试验，为患者带来更优的临床选择。

表1. EVER-132-001研究和DESTINY-Breast04研究对比

Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd， DS-1062）也是靶向Trop-2的ADC药物，通过可裂解的四肽连接子，将Trop-2靶向的lgG1单克隆抗体与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（喜树碱类衍生物）连接组成（其连接子和载药与T-DXd相同）。值得注意的是，高药物抗体比（DAR达到8）是T-DXd在HER2阳性乳腺癌中取得突破性疗效的主要原因之一，其可选择性的将更多载药递送至HER2表达的肿瘤细胞，而HER2表达在正常细胞相对较少。但由于Trop-2广泛表达于皮肤和消化道等组织器官，根据临床前动物实验的安全性数据，Dato-DXd将DAR调整为4，以扩大药物治疗窗而平衡疗效和安全性。

图4. Dato-DXd结构

1、Dato-DXd单药治疗转移性TNBC，疗效前景广阔

Dato-DXd之前已经在既往接受过多线治疗的转移性TNBC患者中显示出良好的疗效，2022 SABCS大会上TROPION-PanTumor01研究^[11]再次更新Dato-DXd在晚期/转移性TNBC（a/mTNBC）患者中的结果。总人群中BICR评估的ORR为32%，中位PFS为4.4个月（95%CI：3.0-7.3），而中位OS为13.5个月（95%CI：10.1-16.3）。

图5. TROPION-PanTumor01研究更新的a/mTNBC总人群数据

在拓扑异构酶 l抑制剂初治患者中，Dato-DXd展现出的持久肿瘤缓解和疾病控制倍受鼓舞：BICR评估的ORR为44%，中位PFS为7.3个月（95%CI：3.0-18.0），中位OS为14.3个月（95%CI：10.5-NE）。疾病控制率（DCR）在总人群和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂初治患者中分别为80%和81%。中位缓解时间（DoR）在两组中均为16.8个月。

图6. TROPION-PanTumor01研究更新的a/mTNBC亚组人群数据

在安全性方面，Dato-DXd的总体安全性特征与既往报告的数据一致，未发现新的安全性信号。最常见的3级或3级以上TEAE为口腔黏膜炎（11%）、淋巴细胞计数降低（7%）、疲劳（7%）、呕吐（5%）等。9名患者（20.5%）报告了严重TEAE。未观察到ILD病例，未观察到3级及以上发热性中性粒细胞减少症或腹泻的病例。

图7. TROPION-PanTumor01研究的安全性数据

TROPION-PanTumor01研究结果再次证实了Dato-DXd在转移性TNBC患者中的抗肿瘤活性及可耐受的安全性。期待Dato-DXd在转移性TNBC患者中进行更多探索，以期为这类患者提供一种更优的治疗选择。

2、 Dato-DXd联合方案一线治疗转移性TNBC疗效显著

鉴于PD-L1抑制剂在转移性TNBC治疗中展现的抗肿瘤活性，BEGONIAⅠb/Ⅱ期研究的试验组7^[12]评价了Dato-DXd联合PD-L1抑制剂度伐利尤单抗一线治疗不可切除、局部晚期或转移性TNBC患者的安全性、耐受性和初步疗效。最新结果显示，在未曾接受前期治疗、不可切除、a/mTNBC的患者中，Dato-DXd+度伐利尤单抗组的ORR高达73.6%（95%CI：59.7-84.7）。在其中53位可评估患者中，有4例达CR，35例为PR；且无论患者PD-L1表达如何均能观察到肿瘤缓解。Dato-Dxd + 度伐利尤单抗治疗后缓解持久，在数据截止时（2022年7月22日）82%的患者仍为缓解(中位随访时间为7.2个月) 。

图8. BEGONIA Ib/II期试验队列7研究结果

在安全性方面，Dato-DXd+度伐利尤单抗展现出与过去一致的安全性：20%以上的患者发生的最常见TEAE（所有等级）为恶心、口腔黏膜炎、脱发、疲劳、便秘、皮疹和呕吐。在10名患者中观察到严重TEAE。4名患者（6.6%）因不良事件而中止治疗。观察到2例（3.3%）1级ILD/肺炎。

图9. BEGONIA Ib/II期试验队列7研究AE

既往接受过治疗的转移性TNBC的5年生存率明显低于其他亚型乳腺癌，突显了对新的持久疗法的迫切需求。BEGONIA研究中，Dato-DXd联合度伐利尤单抗在一线治疗中的高缓解率，或为转移性TNBC提供新的选择，期待该联合疗效在Ⅲ期试验中进一步评估疗效，以指导临床实践。

3、新型ADC药物SKB264单药治疗或为转移性TNBC提供又一新选择

SKB264是靶向Trop-2的人源化单克隆抗体、可酶促裂解的连接子和新型拓扑异构酶I抑制剂组合而成的新一代ADC，结合了单抗对肿瘤细胞表面靶抗原的特异性和细胞毒性药物的高效性。2022 SABCS大会上， SKB264单药用于局部晚期或转移性TNBC患者的MK-2870 Ⅱ期拓展研究^[13]以壁报形式公布结果。该研究入组59例患者，88%的患者接受过针对转移性疾病的3种及以上方案治疗，40.7%的患者接受过针对转移性疾病的5种及以上方案治疗，28.8%的患者接受过抗PD-1/L1治疗。结果显示，在55例可进行疗效评估的患者（4mg/kg组21例，5mg/kg组34例）中，确认的ORR为40%， DCR为 80%。其中Trop-2高表达患者确认的ORR为 55.2%，Trop-2高表达5mg/kg剂量组确认的ORR高达62.5%。中位持续缓解时间（DoR）为11.5个月，中位PFS为5.7个月，中位OS为14.6个月，12个月OS率为66.4%。

图10. MK-2870研究者评估的肿瘤缓解

图11. MK-2870研究的OS结果

针对经过多线治疗的转移性TNBC患者，SKB264展示出卓有前景的疗效和可控的安全性，其中，57.6%的患者报告了≥3级的TRAE，主要不良反应是临床常见的血液学毒性。此外，SKB264没有发生因TRAE导致的死亡，也没有观察到ILD的发生。目前，其在我国已获得突破性疗法认定，希望未来加速推进SKB264，为TNBC患者带来新的希望。

TNBC是一种恶性程度高、预后差的乳腺癌亚型，由于缺乏明确治疗靶点，对传统的内分泌治疗及靶向治疗不敏感，目前化疗仍然是其主要的治疗手段。随着精准治疗的发展，基于个体化分型的基础之上，人们对 TNBC 有了更深入的探讨。近年来，免疫治疗、靶向治疗及新型ADC类药物正在改变着TNBC的临床实践，TNBC已走进了「分类而治」的个体化治疗时代。

图12. TNBC的治疗策略思考

然而，对 TNBC 的认识仍是冰山一角。目前，在TNBC治疗领域，晚期一线治疗以化疗±免疫治疗为主，对于胚系gBRCA1/2突变的患者则优先选择PARP抑制剂。但TNBC一线治疗进展后，如何进行二线用药的选择及ADC药物的序贯使用仍有待进一步探索。2022版《中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南与规范》^[15]将SG作为Trop-2表达TNBC二线及以上治疗推荐，将T-DXd作为TNBC三线及以后用药的推荐（HER2低表达），尽管针对T-DXd的治疗推荐更靠后线，但从EVER-132-001和DESTINY-Breast04研究数据可见，T-DXd表现优越。因此在二线用药次序中，SG序贯T-DXd治疗模式的有效性值得思考，急需基础与临床研究来给出答案。

此外，2022 SABCS大会公布了关于新型靶向CD166的Praluzatamab Ravtansine（CX-2009）的研究^[14]结果，CX-2009属于一类新的药物结合物。研究提示，队列B组未通过方案定义的TNBC患者ORR为10%的无效界值；其次，在6mg/kg组观察到确认的PR。随着新靶点药物、新型ADC药物的相继问世，原有ADC能否依然雄霸初始地位，其他ADC能否悄然超越仍然未知。

图13. Praluzatamab Ravtansine（CX-2009）B组研究有效性

未来，对于TNBC的治疗，应全面探寻更优的联合用药策略及耐药机制、探索肿瘤微环境对治疗的影响及分子标记物对TNBC治疗及预后的影响，同时也期待临床提供更丰富的循证医学证据，指导TNBC的临床用药，进一步改善TNBC的治疗结局，为患者带来更优生存。