多肽-药物偶联物 (PDC) 是继抗体-药物偶联物(ADC)之后的下一代靶向治疗药物，其核心优势在于增强细胞通透性和提高药物选择性。迄今为止，全球共有两款PDC药物获批上市。
与ADC药物相比，PDC药物具有分子量小、肿瘤穿透性强、免疫原性低以及生产成本低等优点，有望成为继小分子药物、单克隆抗体、ADC药物之后新一代靶向抗癌药物。在过去几年里，国内外多家药企一直致力于开发PDC药物，以作为癌症、COVID-19以及代谢性疾病等的疾病的靶向治疗候选药物。本文介绍了PDC药物发展现状以及未来的发展方向，希望可以为PDC药物研发带来参考价值。
多肽在人类生命中发挥多种功能，如修复细胞、改善细胞代谢、防止细胞变性等。多肽具有生物活性，并具有良好的靶向转运能力。这一特性使其不仅适用于肿瘤治疗，也适用于COVID-19、糖尿病、风湿病和类风湿性关节炎的靶向治疗。
研究表明，PDCs药物比ADC药物有更广泛的应用。除了癌症治疗外，PDCs还可应用于许多其他疾病，如COVID-19。作为一种抗癌药物递送方式，PDC具有共价修饰配体肽的优势，该配体肽可以靶向肿瘤部位的特定细胞表面受体或生物标记物，发挥持久的功效，从而赋予整体理想的药代动力学特征。这样可以足够数量的药物被输送到癌症部位，同时尽量减少与健康组织的接触，降低毒性。
在世界范围内，癌症是第二大死亡原因，也是一个主要的公共卫生问题。根据患者的分期和肿瘤类型，患者接受了以下一种或多种治疗：手术、放疗或化疗。
自2019年底以来，新冠肺炎疫情席卷全球，出现了很多新的药物治疗策略。然而，药物治疗有不同程度的毒性和副作用，一些严重的毒性和副反应是限制药物剂量或使用的直接原因。
通常，化疗能迅速抑制细胞有丝分裂，并伴有严重的副作用。即使肿瘤被成功根除，健康的组织也可能受到化疗的影响。幸运的是，药物靶向治疗可以有效区分肿瘤细胞的特性（包括细胞PH、细胞GSH含量、细胞形态和酶表达差异性），以改善患者的预后不良和减少毒性。PDC作为一种新兴的靶向抗癌疗法，它驱动肿瘤干细胞中有毒有效载荷的积累，实现药物的精准治疗。但PDC药物最大挑战是它们的在体内运输不稳定性，造成生物利用度低等问题。
PDC结构与ADC的结构类似，不同之处在靶向单元，ADC的靶向单元是抗体，PDC则是多肽（图1）。PDC主要由多肽、连接链和细胞毒素三部分组成。PDC的作用机制也与ADC类似，通过细胞内可分解的连接链将靶向多肽和细胞毒素共价连接，精准靶向肿瘤细胞特定受体，可控释放细胞毒素，从而杀伤肿瘤细胞。PDC的分子量小，因此表现出更好的透膜性。同时，PDC也更容易被肾脏清除代谢，这对于降低对肝组织和骨组织的毒性来说至关重要。此外，PDC生产成本更低，且具有更丰富的载药种类。因此，PDC是一种具有巨大研发前景和市场前景的靶向治疗药物。PDC是一种靶向治疗药物，其结构和功能类似于ADC。它是由不同类型的多肽与药物之间连接而成。PDC由三个重要成分组成：归巢肽、连接链和细胞毒性药物。这三部分通过靶向肿瘤细胞上的受体协同传递化疗药物，扩大其治疗效果。PDC中的肽部分主要有细胞穿透肽（CPPs）和细胞靶向肽（CTPs），目前细胞穿透肽在细胞膜上的摄取机制不明确，且细胞特异性低，这使得基于细胞穿透肽的应用受到限制。相反，细胞靶向肽则是理想的载体，能够与肿瘤细胞表面受体（图3）特异性结合并转运药物，常见的细胞靶向肽有：蛙皮素类似物、GnRH类似物、生长激素抑制类似物、RGD肽类、PEGA等；研究表明，不同的肽会影响PDC中药物内吞作用的效率，并且对疗效、药代动力学/药效学特征和治疗指标有显著影响。通常，理想的PDCs肽应具有较强的靶标结合亲和力、高稳定性、低免疫原性、高效内化和较长的血浆半衰期。归巢肽可以靶向肿瘤组织中特异性过表达蛋白受体，它直接将载药传递到靶细胞，限制化疗药物的脱靶传递。这些归巢肽通常在纳摩尔浓度下对目标靶点具有较高的结合亲和力。此外，归巢肽的二级结构显著地影响了它们的结合亲和力。研究发现，连接链可以通过稳定二级结构来提高归巢肽对靶标的结合亲和力。除了它们的靶向特性外，一些肽还可以作为细胞穿透肽（cpps），这些肽表现出一些性质，如疏水性、两亲性和有利于跨细胞膜的负电荷等。细胞穿透肽可以将药物传递到目标组织，介导药物在细胞的内化过程。然而，带正电荷的cpps存在一些缺点，如靶标选择性不稳定，导致非特异性细胞摄取。因此，在PDC中经常使用带负电荷的cpps，以提高肿瘤细胞的特异性。多肽和小分子具有显著不同的药代动力学特性。其中，多肽药物的最大的缺点是它们的低生物利用度和药物摄入量，并且多肽通常不能够口服给药。因此，快速的肾脏清除率和较短的半衰期阻碍了多肽在体内的研究，以及影响其药物形成特性的因素。有以下几种方法可以改善多肽的ADMTE特性：目前，常见提高多肽稳定性和细胞通透性的策略主要由以下几种（图4）：1）肽的环化修饰。环化反应广泛应用于肽的合成，包括头尾环化、头尾环化、侧链环化、侧链和侧链环化。肽吻合术常用于确定肽的二级结构，如α-螺旋和β-折叠等，可以提高肽与靶标的结合亲和力，增加其ADME。2）氨基酸修饰。增加肽稳定性的另一种方法是使用D构型氨基酸而不是L构型氨基酸。这样可以降低蛋白水解酶对氨基酸序列、底物识别和结合亲和力。3）与化学大分子结合的修饰。肽的电荷与肾脏清除有关。带负电荷的肽比带正电荷的肽的半衰期更长。分子量较大的肽（>450 kda）可以增加肽的亲脂性。此外，PEG链修饰、PSA修饰 、HES修饰、脂肪链修饰等修饰方式也可以增加多肽的半衰期。4）改变剂型。细胞内蛋白质传递系统通常依赖于遗传蛋白与穿透膜标签和基于阳离子脂质体、聚合物和无机纳米材料的蛋白包封载体的融合。据报道，有几种方法可以通过剂型来增强肽治疗药物的口服生物利用度，如加入渗透增强剂和耐酸涂层等。连接链的选择是设计PDC的关键因素之一，需要考虑PDC所处的微环境，以免干扰肽与其受体的结合亲和力和药物功效。根据其长度、稳定性、释放机制、官能团、亲水性/疏水性等特性，PDC中使用了不同类型的连接剂。PDC中使用的连接链必须表现出稳定性，以防止过早和非特异性药物释放。连接链分为可切割或不可切割的两大类（图5）。可裂解的连接链可以被酶解或化学方法裂解。其中，化学可裂解的连接链包括：PH敏感的连接链、二硫键连接链、外源性刺激切割连接链。不可裂解的连接链不能被外部刺激激活，在肽代谢释放有效载荷后，不可裂解的连接链才起作用。虽然可裂解连接链在开发靶向治疗药物方面更具优势，但不可裂解连接链在体内代谢循环中更稳定。因此，可裂解或不可裂解的连接剂的选择取决于靶向治疗药物的设计和作用模式的需要。毒素药物是杀死肿瘤的过程中不可或缺的一部分。PDC进入细胞后，毒素药物是最终导致靶细胞死亡的因素。因此，毒素药物的毒性和理化性质可以直接影响药物杀死肿瘤的能力，从而影响其疗效。通常，细胞毒素必须具备以下四个要求：明确的作用机制、小分子量、高细胞毒性和与肽化学偶联后保持抗肿瘤活性。然而，每种毒性药物通常都有其局限性，如不良的pk特性等。此外，毒性药物的非选择性是最大的缺点，造成了严重的副作用。由于化疗药物附着在肽上，需要较低的细胞毒性剂量。因此，所选择的化疗药物通常具有较强的抗增值活性。PDC的化疗药物包括阿霉素、紫杉醇、喜树碱等。还包括放射性核素，177Lu-dotatate。迄今为止，全球共有两款PDC药物被研发上市，分别是2018年诺华获批的Lutathera以及2021年Oncopeptipes公司研发的Pepaxto。Lutathera是由诺华研发的全球获批的首个PDC药物，属于新兴的肽受体放射性核素疗法（PRRT）。从狭义上讲，该药物亦可被归类为核偶联药物（RDC）。Pepaxto是一款首创的多肽偶联药物，从严格意义上讲，该药物为首个获批的PDC药物。遗憾的是，同年10月22日，Oncopetides宣布在美国市场撤回Pepaxto，主要是因为在确证性III期OCEAN研究中，Pepaxto未能降低ITT人群的死亡风险。此外，有多个PDC处于临床试验阶段，PDC赛道竞争白热化。
图8.上市的PDC药物Lutathera和 Pepaxti的化学结构PDC是肽和化疗药物的结合，融合了肽的选择性和化疗药物的高抑制活性。通过修改肽的氨基酸序列，PDC可以改变共轭物的疏水和电离特性，解决水溶性差和代谢等问题，同时促进细胞通透性，有助于进一步的临床开发。此外，较低分子量的PDCs更容易纯化。PDC可以显著提高治疗效果，同时也可以降低毒性，提高治疗窗口，在肿瘤治疗方面具有更广阔的应用前景。虽然多肽的分子量较小，肾脏清除速度较快，但这些问题已通过化学修饰和物理技术（环化、结合多肽、剂型）等几种方法得到有效解决。PDC作为抗癌的新兴研究领域，但仍有许多问题需要解决。幸运的是，基于adc药物成功的研发经验，PDC的研究可能会有一些捷径和更少的弯路。同时，随着研发技术的创新，PDC的研究将逐渐得到临床验证，从而推动该领域的发展，为治疗带来更多的选择。1、Peptide-drug conjugates (PDCs): a novel trend of research and development on targeted therapy, hype or hope? doi.org/10.1016/j.apsb.2022.07.0202、Tsomaia N. Peptide therapeutics: targeting the undruggable space. Eur J Med Chem 2015;94:459e70.3、Peptide‒drug conjugate: a novel drug design approach. Curr Med Chem 2017;24: 3373e96.4、Protein- and peptide‒drug conjugates: an emerging drug delivery technology. Adv Protein Chem Struct Biol 2015;98:1e555、Design and evaluation of a novel peptide‒drug conjugate covalently targetingSARS-CoV-2 papain-like protease. J Med Chem 2022;65:876e84.声明：本公众号发布的各类文章重在分享资讯、传播知识和普及科学。文章不构成任何投资建议，也非治疗方案建议。
