对话BRAF：达拉非尼+曲美替尼进入医保，为更多BRAF突变晚期NSCLC患者带来长期生存新希望

2023-02-18 12:02

达拉非尼+曲美替尼进入医保将使更多BRAF突变晚期NSCLC能够用得上、用得起精准靶向治疗。

近年来，随着分子检测技术的发展和靶向药物的研发，非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗更加“精益求精”。BRAF突变作为NSCLC的少见靶点之一，2022年3月国内终于迎来了首款针对性靶向治疗方案——达拉非尼联合曲美替尼。而距离获批仅仅不到一年，该双靶方案就被纳入了国家医保目录，极大地提高了药物可及性、可负担性，使更多患者有机会从中受益，获得更长生存。

为此，“医学界”特别邀请浙江大学医学院附属邵逸夫医院陈恩国教授、中国科技大学附属第一医院操乐杰教授和山东大学齐鲁医院刘联教授分享关于BRAF突变晚期NSCLC精准诊疗学术见解及临床用药相关经验，并解析达拉非尼联合曲美替尼纳入医保的临床意义。

BRAF突变检测获国内外指南一致推荐，临床上应加强重视

在肺癌中，BRAF突变对于患者的预后会有哪些影响？

陈恩国教授：在靶向治疗问世之前，NSCLC患者如果存在EGFR、ALK、ROS1突变，则意味着预后可能更差。BRAF突变NSCLC患者也同样如此。回顾性研究显示，与BRAF野生型患者相比，BRAF突变NSCLC患者的生存预后更差，并且接受常规化疗或免疫治疗的疗效也难以令人满意。而且，这并不仅限于NSCLC患者，对于黑色素瘤或结直肠癌患者，如果没有相应的靶向治疗药物，则BRAF突变同样意味着预后更差。

临床实践中，应该对哪些患者采取BRAF基因检测？当下的基因检测方法中，哪些更适合用作BRAF突变的检测？

陈恩国教授：在十多年前，NSCLC靶向治疗只有EGFR-TKI可及的情况下，我们只需要做EGFR单基因检测。随着靶向治疗的快速发展，EGFR单基因检测逐渐演变成EGFR、ALK、ROS1三联检测。如今，随着越来越多NSCLC靶点的靶向药物层出不穷，美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）及中国临床肿瘤学会（CSCO）指南一致推荐所有NSCLC患者常规进行包括BRAF突变在内的多基因检测^[1-3]。考虑到达拉非尼+曲美替尼的靶向治疗方案已经进入国家医保目录，BRAF突变检测就变得更加重要，临床上的重视程度应提高到与EGFR、ALK、ROS1突变同等级。

当前的基因检测手段有很多，通常PCR检测已经足够满足NSCLC一线治疗核心驱动基因的快速检测需求。由于PCR检测方法更快，因此在临床实践中，我们对于初诊的患者，可能会更多采用PCR法进行10基因或20基因检测。不过在条件允许时，也可以采用二代测序（NGS）进行大Panel基因检测，从而更加全面地了解患者的基因突变状况，为后续精准治疗提供更好的指导。

达拉非尼+曲美替尼双靶治疗疗效惊艳，纳入医保惠及更多患者

达拉非尼+曲美替尼方案是我国首个且目前唯一获批用于BRAF V600突变晚期NSCLC的治疗方案，能否请您解读下该方案的疗效？

操乐杰教授：达拉非尼+曲美替尼双靶治疗BRAF V600突变晚期NSCLC的疗效非常令人满意。全球注册临床研究BRF113928^[4,5]中，该双靶方案一线治疗的客观缓解率（ORR）达到了63.9%。更为关键的是，病情维持稳定的时间长，中位缓解持续时间（DoR）达15.2个月。此外，中位无进展生存期（PFS）达14.6个月，这在靶向治疗中是非常令人惊艳的。而且，中位总生存期（OS）超过24个月。由此可见，该双靶方案一线治疗的疗效显著。

在后线治疗中，达拉非尼+曲美替尼双靶治疗依然具有很高的有效率，ORR达68.4%；另外，中位DoR为9.8个月，中位PFS为10.2个月，中位OS为18.2个月，这些数据在靶向治疗中也是比较突出的。

值得一提的是，在中国肺癌注册临床研究^[6]中，达拉非尼+曲美替尼双靶治疗的ORR高达75%。这表明达拉非尼+曲美替尼不仅在全球人群中有效，而且在中国人群中的同样具有良好疗效。这意味着在中国的临床实践中，使用该双靶方案是可靠的，无疑是中国患者的福音。

距离获批仅仅不到1年，达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600突变转移性NSCLC患者的适应症就进入2022年版国家医保药品目录，请问您认为这将对患者治疗带来怎样的影响？您如何看待达拉非尼+曲美替尼纳入医保的意义？

操乐杰教授：BRAF V600突变转移性NSCLC患者接受化疗和免疫治疗的效果较差，因此我们对靶向治疗寄予厚望。然而由于价格昂贵，很多患者无法负担靶向治疗的费用。在这种情况下，达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600突变转移性NSCLC的适应症进入医保的意义重大。进入医保后，达拉非尼+曲美替尼的价格降低，且经过医保报销后患者自费的比例更低，进一步降低了患者的经济负担。由于我国是全民医保覆盖面广，因此达拉非尼+曲美替尼肺癌适应症进入医保后将极大地提高药物可及性，使更多患者有机会从靶向治疗中获益。

探索不息，让少见靶点突变患者实现更长生存

您认为在BRAF突变晚期NSCLC的治疗过程中，未来还有哪些问题需要探索？

刘联教授：对于BRAF突变晚期NSCLC患者，以往的治疗手段有限，临床上大家对BRAF突变也未予以充分的重视。随着达拉非尼+曲美替尼临床研究取得成功，为此类患者带来了较好的治疗效果，近期缓解率提高且生存时间延长。在此基础上，未来仍需进一步开展更多的研究来不断优化BRAF突变晚期NSCLC患者的预后。

首先是开展真实世界研究。作为少见靶点，既往关于BRAF突变晚期NSCLC的研究不多，且患者数量有限。达拉非尼+曲美替尼为临床治疗提供了一种有效的方案，因此，未来我们需要在临床实践中多积累病例、多进行探索，进一步夯实该双靶方案的效果，并为推动后续优化治疗、细分获益人群提供指导。

其次，耐药是肺癌靶向治疗的一个重要问题，我们应尽快开展研究，探索达拉非尼+曲美替尼双靶治疗发生原发性耐药和继发性耐药的可能机制。下一步则应探索耐药后的治疗方法，针对不同的耐药机制，采用相应的应对策略，比如研发针对新靶点的药物，联合化疗、免疫治疗等，从而解决耐药问题。

此外，当前针对BRAF靶点的探索更多集中在以V600E为代表的V600相关突变，但实际上BRAF还存在很多其他突变亚型，都有待我们去探索更加有效的药物，从而为BRAF突变晚期NSCLC患者提供更加全面的解决方案。

另外，针对BRAF突变晚期NSCLC治疗，我们也可以开展一些联合治疗方案的探索。比如在达拉非尼+曲美替尼的基础上，联合mTOR抑制剂，或者联合针对MRPK通路下游的ERK靶点的抑制剂，从而带来更好的治疗效果。

请问今后肺癌少见靶点突变诊疗有哪些探索方向？有哪些待完善的工作？

刘联教授：随着越来越多的肺癌少见靶点被攻克，临床上对于BRAF等少见靶点诊疗愈加重视。因此，在当前和未来的临床实践中，就需要我们进一步细分人群，并优化治疗，使不同人群都能够最大程度获益。

同时，这也对基因检测提出了更好的要求，如果我们只拘泥于检测EGFR、ROS1、MET等部分基因，则可能漏检一些其他的少见突变。因此临床上应尽可能地做覆盖面更广的大Panel基因检测，这样才能给存在少见突变的患者被发现和被治疗，从而获得更好疗效和生存的机会。随着精准医学如火如荼地发展，准确、全面、能够全景式地反映肿瘤遗传学特征的检测至关重要。在临床实践中，尤其是基层医院，更应加强重视。即使有了“好药”，但找不到合适的患者，也无法发挥其最大社会效益。

此外，虽然靶向治疗的副作用相对较小，但对于一些新的药物或者联合治疗方案，我们仍应关注其不良反应问题。在临床应用时，需要认真地观察、总结和记录可能出现的不良反应，包括相对罕见或比较严重的不良反应，不断积累不良反应管理经验。如此才能使患者更好地从长期靶向治疗中获益，达到更长生存和更好生活质量的终极目标。

最后，未来还应开展关于靶向治疗耐药的研究。当前EGFR-TKI和ALK-TKI已经有了三代药物，并且第四代药物正在研发。而对于BRAF突变等，我们也要做到未雨绸缪，探索其靶向治疗耐药机制，研发新一代药物或者新的联合治疗方案，使患者获得更好的疗效。