NF1相关丛状型神经纤维瘤手术治疗难度大、复发率高？靶向药物来帮忙！
Ⅰ型神经纤维瘤病（NF1）是一种由nf1基因突变引起的常染色体显性遗传疾病。据估计，NF1发病率约为1/3000~4000个新生儿[1]。大约20%~50%的NF1患者可能为丛状神经纤维瘤（PNs）[2,3]，PNs可引起疼痛、神经功能障碍、骨骼畸形、外貌毁损等并发症，压迫气道或脊髓时可危及生命，且PNs可转变为恶性周围神经鞘肿瘤（MPNST），恶变后对传统治疗反应很差，致死率高[4]。
PNs与周边组织边界不清，难以通过外科手术彻底切除，加之传统放疗、化疗方案治疗无效，为NF1的临床治疗带来极大的难度。近年来不断开展的针对NF1相关PNs的生物靶点探究及针对性的药物临床试验为临床诊治开拓了新的思路。
司美替尼，
为NF1患者带来生命曙光
PNs的一线治疗以手术切除为主，但不宜进行手术的PNs患者比例超过80%，在可进行手术的患者中，肿瘤生长位置（头颈）、体积（巨大纤维瘤）、局部侵袭性导致完全切除常常难以实现。而部分切除的手术效果有限，PNs部分切除后复发率大于50%，未全切PNs患者中位无进展生存期（PFS）＜1.5年，达到2年PFS的患者仅占10%~40%[5]。如何治疗无法手术的NF1相关PNs患者、如何处理术后残留PNs成为临床上亟待解决的难题。
回顾NF1的发病机制，nf1基因突变引起神经纤维蛋白失活或表达下调，作为RAS的负调节因子，神经纤维蛋白异常导致RAS系统过度激活，最终发生肿瘤。MEK抑制剂能够降低RAS调节的RAF-MEK-ERK通路活性，从而抑制肿瘤生长，已在NF1的临床前模型中取得疗效[6]。司美替尼（Selumetinib）是一种MEK1/2抑制剂，为针对RAS-RAF-MEK-ERK（MAPK）通路下游效应蛋白MEK的抑制剂，可以针对多种携带该通路基因突变的肿瘤类型。
2020年《新英格兰医学杂志》上发布了关于司美替尼治疗无法手术的NF1相关PNs的临床研究结果。这是一项Ⅱ期、单臂非随机、开放性标签试验，共纳入50名2~18岁NF1相关PNs且无法进行手术切除的患者，研究结果显示，以28天为周期，连续口服25mg/m2 Q12h的司美替尼后，70%（35/50）的患儿达到了经证实的部分缓解，56%（28/50）达到了持久缓解；随访3年，患儿的无进展生存率为84%[7]。最常见的不良反应是胃肠道症状（恶心、呕吐或腹泻）、无症状性肌酸磷酸激酶水平升高、痤疮样皮疹和甲沟炎，未发现不可逆或累积的毒性作用，总体安全性可控。与接受司美替尼治疗的患者相比，NF1自然史研究中的年龄匹配对照组中，有78%（73/93）的患儿在同一时间段内神经纤维瘤体积增加≥20%，随访3年患儿无进展生存率为15%，该研究期间没有患者能够达到部分缓解。基于司美替尼的良好疗效和安全性数据，2020年4月司美替尼通过美国食品药品监督管理局（FDA）的优先审批程序，被授予了突破性疗法认证和孤儿药认定，获批用于治疗年龄2-18岁、有症状且不能手术的NF1相关PNs患者，也是目前唯一能够治疗不能手术的PNs患者的药物[8]。司美替尼能够有效缩小无法进行手术切除的PNs患者的肿瘤体积，延缓疾病进展，减少并发症发生，那么对于术后残留PNs，司美替尼将有怎样的治疗表现呢？2022年12月17日，中华医学会第二十七次全国儿科学术大会正式拉开序幕，本届大会上公布了司美替尼治疗中国儿童患者术后残留PNs疗效和安全性研究的研究方案。该研究由国家儿童医学中心、首都医科大学附属儿童医院儿童肿瘤多学科团队牵头。倪鑫教授为该团队的负责人，儿童肿瘤多学科团队为入组患儿提供全方位、一站式诊疗服务，开创了国内儿童肿瘤多学科治疗的先河；并且团队采用科主任“认领”模式，配有专职行政人员，与患者进行实时无障碍沟通，已形成一套标准化的操作流程。这是一项II期、多中心、随机、双盲、对照试验，首次评价了司美替尼对术后残留PNs的疗效和安全性。该研究计划纳入42例NF1相关PNs术后患者，随机分配至司美替尼组和安慰剂组，研究的主要终点是2年PFS；次要终点为患者报告结局（PRO）、确认部分缓解（CPR）、持久部分缓解（DPR）、初始应答时间、最佳应答时间；探索性终点为未手术PN病灶的CPR和DPR，以及2年内恶性外周神经鞘膜瘤的发病率。研究期间还将对司美替尼的安全性和耐受性进行评价。研究的具体流程和入排标准如下：- 主要入组标准（受试者只有在满足下列所有标准的情况下才有资格入选本研究）：
1.儿童受试者：研究入组时年龄≥3岁且＜18岁且体表面积（BSA）≥0.55m2的受试者。2.所有研究受试者的NF1基因检测结果必须呈阳性或至少符合一项NF1临床诊断标准：包括相应年龄段咖啡牛奶斑数量与大小的标准、出现雀斑的部位、视神经胶质癌、LisCh结节及数量等，3.症状性PNs：PNs必须导致或可能导数显著的临床井发症。4.所有研究受试者在术后至少4周、最长3个月均接受过靶PNs病灶次全切除术或部分切除术（残留病灶应＞术前体积的20％且可测量，即在≥3个成像切片上一个维度测量的病灶≥3cm且轮廓非常清晰）。5.体能状态：＞16岁的受试者必须具有≥70的Karnofsky体能水平，≤16岁的儿童必须具有≥70的Lansky体能水平。活动受限的受试者，Lansky体能状态须≥40.7.器官和骨髓功能良好、筛选评估前28天内未输血（红细胞/其他血液制品）且筛选评估前7天内未使用生长因子。8.生殖系统：从筛选开始至整个研究期间以及药物洗脱期内（研究药物末次给药后至少7天），有生育能力的受试者必须有效避孕；女性妊娠试验（血清）结果须呈阴性。9.仅在获得书面知情同意后才能进行专门用于确定试验入组资格的诊断或实验室研究。- 主要排除标准（如果受试者符合下列任一标准，则将其从研究中排除）：
1.确诊或疑似恶性胶质瘤或MPNST的受试者（不需要全身治疗或放疗的低分级胶质瘤（LGG）（包括视神经胶质瘤)者除外）。2.恶性肿瘤史（不包括研究药物首次给药前≥2年接受过根治性治疗的思性肿痛，无已知活动性疾病且潜在复发风验较低的恶性肿瘤）。3.患有具有临床意义的心血管疾病，含已知患有遗传性冠状血管病变、未受控制的高血压、症状性心脏衰竭、重度心脏瓣膜病等。4.具有相关眼科检查结果/病症的患者：视网膜色素上皮脱离/中心性浆液性视网膜病变或视网膜静脉闭赛病史、末能控制的青光眼等。5.在研究药物首次给药前4周内接受过或正在接受IMP或其他全身性PNs靶向药物治疗（包括化疗、免疫治疗、靶向治疗、生物治疗或单克降抗体），或既往接受过MEK抑制剂治疗；研究药物给药开始前6周内接受过放疗，或既往针对靶或非靶PNs病灶进行过任何放疗。7.无法吞咽胶囊、难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病、或既往进行过重大肠道切除术而无法充分吸收、分布、代谢或排泄司美替尼。8.在IMP治疗开始前7天内接受过维生素E（颗粒剂制剂除外），接受草药补充剂或接受已知为细胞色素P450（CYP）2C19和CYP3A4酶的强效或中效抑制剂或诱导剂的药物或氯康唑【研究药物首次给药前至少14天或5个半衰期（以较长者为准）安全停用此类药物除外】。9.既往NF1-PNs治疗引起的持续毒性（CTCAE≥2级，不包括毛发变化），已知对司美替尼或司美替尼的任何辅料存在重度超敏反应，或对与司美替尼的化学或生物组成相似的化合物存在过敏反应史。10.目前处于妊娠期（经妊娠试验阳性证实）或哺乳期，最近于开始研究治疗前至少4周内行大手术（放置血管通路的手术除外）。11.根据研究者的判断，存在影响研究顺利进行的任何疾病证据、无法满足依从性安全监测要求或研究者认为不应参与临床研究。大部分NF1相关PNs患者不宜手术，而手术治疗难以完全切除且复发率高，因此治疗药物不断进入临床试验。司美替尼是一种MEK1/2抑制剂，已通过Ⅱ期临床试验验证了对无法进行手术的NF1相关PNs患者的疗效与安全性，基于此我国开展了司美替尼治疗术后残留PNs疗效和安全性研究，该项研究结果将填补司美替尼在NF1相关PNs术后儿童中的有效性和安全性数据空白，研究结果令人期待。[1]Friedman,J.M.Epidemiology of neurofibromatosis type 1.Am.J.Med.Genet.1999,89,1–6.[2]Ferner,R.E.Neurofibromatosis 1.Eur.J.Hum.Genet.2007,15,131–138.[3]Plotkin S R,Bredella M A,Cai W,et al.Quantitative assessment of whole-body tumor burden in adult patients with neurofibromatosis[J].PLoS One,2012,7(4):e35711.[4]中华人民共和国国家卫生健康委员会,儿童及青少年神经纤维瘤病诊疗规范（2021年版）[J].2021.[5]Needle M N,Cnaan A,Dattilo J,et al.Prognostic signs in the surgical management of plexiform neurofibroma:the Children's Hospital of Philadelphia experience,1974-1994[J].J Pediatr,1997,131(5):678-682.[6]Jessen W J,Miller S J,Jousma E,et al.MEK inhibition exhibits efficacy in human and mouse neurofibromatosis tumors[J].J Clin Invest,2013,123(1):340-347.[7]Gross A M,Wolters P L,Dombi E,et al.Selumetinib in Children with Inoperable Plexiform Neurofibromas[J].N Engl J Med,2020,382(15):1430-1442.[8]王智超,李青峰.Ⅰ型神经纤维瘤病临床诊疗专家共识（2021版）[J].中国修复重建外科杂志,2021,35(11):1384-1395.*"医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。
