对话BRAF：达拉非尼+曲美替尼NSCLC适应症纳入医保，奏响BRAF突变治疗“低价优效”超强音！

随着精准诊疗理念的不断发展，非小细胞肺癌（NSCLC）的诊疗已全面进入分子靶向时代，相关靶点的靶向治疗药物已全面开花结果。除了临床上广泛研究的EGFR、ALK靶点外，越来越多的少见靶点被逐步发现，并取得突破性的治疗进展，为NSCLC实现慢病化管理不断注入新的力量。

其中，BRAF突变作为近年来NSCLC少见靶点中的热点话题之一，化疗、免疫、单靶治疗临床获益有限，如今BRAF突变NSCLC患者终于迎来了达拉非尼+曲美替尼的强效双靶方案。更加令人喜悦的是，距离获批仅仅不到一年的时间，达拉非尼+曲美替尼的该适应症就成功进入新版国家医保目录，极大地满足了患者“既想用得好，又想用得起”的治疗需求。

基于上述背景，“医学界”特别邀请上海市肺科医院郑迪教授、上海交通大学附属胸科医院姜丽岩教授、浙江大学医学院附属邵逸夫医院方勇教授分享BRAF突变NSCLC临床诊疗的学术见解、达拉非尼+曲美替尼联合治疗的临床优势，以及该适应症纳入医保的深远影响，进而为BRAF突变NSCLC的规范化诊疗贡献力量。

方勇教授：与肺癌常见突变EGFR突变相比，BRAF突变的发生率较低，仅为2%~4%^[1-4]。但中国肺癌患者群体庞大，2020全球癌症统计报告显示我国肺癌新发人数高达81.6万例^[5]，未来可能会接近100万例。因此，我国BRAF突变NSCLC患者数量非常可观。

按照不同的信号机制和激酶活性，BRAF突变可分为I类、II类和III类三种类型。其中，I类包括V600E/K/D/R等，II类包括G464E/V/R、G469A/V/S、L597Q/R/S/V等；III类包括BRAF D287H、V459L、G466A/E/V、S467L、G469E、N581I/S/T、D594A/G/H/N、F595L、G596D/R突变等^[6-8]；而BRAF V600突变是BRAF突变的最常见类型。中国的一项回顾性研究探究了BRAF突变在我国肺癌患者中的发生情况，共纳入8405例NSCLC患者，对全部患者进行二代测序（NGS），结果显示，2.8%的NSCLC患者伴BRAF突变，其中I类vs II类vs III类突变的发生率分别为32%vs 21%vs 13%^[9]。

方勇教授：无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）是评价NSCLC患者预后的两个重要指标。BRAF突变作为肺癌不良预后因子，BRAF突变NSCLC患者通常具有更差的PFS和OS，其临床治疗存在着较大的未被满足的治疗需求：

• 以化疗为主的方案治疗BRAF V600突变NSCLC患者疗效欠佳：2012-2013年法国人群晚期NSCLC分子筛查项目(n=17,664)显示，化疗一线治疗BRAF V600E突变NSCLC患者的客观缓解率（ORR）仅为23%，中位PFS仅为7.5个月；化疗二线治疗的ORR仅为9%，中位PFS仅为3.1个月^[10]。

  
  

• 免疫治疗BRAF V600突变人群疗效有限：IMMUNOTARGET研究回顾性分析共纳入来自于欧洲10个国家24家中心的551例晚期NSCLC患者，其中43例为BRAF突变阳性患者。全部患者接受免疫检查点抑制剂（ICI）单药治疗，结果显示，尽管相较于其他突变位点（如EGFR、ALK），BRAF突变患者PD-L1表达较高，但与化疗相比，免疫治疗的疗效无明显提高，ORR仅为24%，中位PFS仅为3.1个月，中位OS仅为13.6个月^[11]。

综上所述，BRAF V600突变NSCLC患者面临着长期无靶向药可用的困境，患者的治疗需求远远未被满足。

郑迪教授：多数肺癌患者在确诊时均已处于晚期，往往伴随着远处转移，其中脑部是肺癌远处转移的最常见部位之一。在BRAF突变NSCLC的整个病程中，约50%的患者会发生脑转移^[12]。因此，伴脑转移BRAF突变NSCLC患者的治疗是临床关注的焦点，其临床治疗探索的脚步从未停止。

在靶向药物出现前，化疗一直是主要治疗手段，但化疗治疗BRAF突变晚期NSCLC患者的疗效却不尽人意。相关研究显示，BRAF突变晚期NSCLC患者接受化疗（含铂双药）的中位PFS约为4~6个月，中位OS不足10个月^[13]。此外，回顾性研究表明，免疫治疗较化疗的疗效提升有限，ORR约为20%-30%，PFS不超过5个月^[14]。而且，KEYNOTE-021/407/189研究的汇总分析显示，无症状性NSCLC脑转移患者接受帕博利珠单抗联合含铂化疗的中位PFS仅为6.9个月，中位OS为18.8个月^[15]。由此可见，对于伴脑转移的BRAF突变NSCLC患者，免疫治疗的效果并不理想。

庆幸的是，随着靶向治疗的问世，尤其是达拉非尼+曲美替尼双靶方案的获批，伴脑转移的BRAF突变NSCLC的治疗迎来了转机。BRF113928研究显示，入组的脑转移患者经达拉非尼+曲美替尼治疗全部实现部分缓解（PR）^[16-17]；多项病例报告提示，达拉非尼+曲美替尼可有效缓解NSCLC脑转移病灶，甚至达到完全缓解（CR）^[18-20]。

对于BRAF V600突变阳性的晚期NSCLC患者，尤其是伴脑转移的患者，达拉非尼和曲美替尼应作为临床治疗优选方案。

郑迪教授：目前，最新版美国国立综合癌症网络（NCCN）^[21]和欧洲肿瘤学会（ESMO）指南^[22]均推荐达拉非尼联合曲美替尼为IV期BRAF V600突变NSCLC首选治疗方案。在2022版CSCO指南中，达拉非尼+曲美替尼获得II级推荐，相信随着该组合方案的获批上市，未来的推荐级别将得到进一步提升^[23]。

提高药物可及性是将临床研究中的疗效结果转换为临床实践获益的重要方法。尤其对于进口靶向药物而言，国内患者对于其进入国家医保目录的需求十分迫切。在达拉非尼+曲美替尼进入我国医保后，无论患者既往是否接受过达拉非尼+曲美替尼治疗，都应及时切换到双靶治疗，以期获得更大化治疗获益。

姜丽岩教授：达拉非尼+曲美替尼的NSCLC适应症进入我国医保，极大地解决了患者治疗负担重的问题，有助于该方案在更广泛的中国BRAF突变NSCLC人群中应用，也引发了关于BRAF突变NSCLC治疗的更多思考。比如说，目前尚不清楚达拉非尼+曲美替尼双靶方案在真实世界中国人群中的获益情况，仍需持续开展更大样本量的深入研究；恶性肿瘤的治疗往往从末线向前线探索，在取得一、二线治疗的阶段性胜利后，能否进一步将达拉非尼+曲美替尼双靶方案应用于BRAF V600突变NSCLC早期患者辅助/新辅助治疗，仍有待于进一步探索。

姜丽岩教授：针对肺癌少见靶点，目前临床上已经迎来了多款针对性靶向药物，为少见靶点突变的肺癌患者带来了更好的治疗选择。特别是有多款药物被纳入了国家医保，极大地提高了可及性。然而，目前这些药物主要用于晚期肺癌。在这种情况下，从研发的角度来讲，未来我们应进一步探索其在更早期的肺癌患者中应用空间和价值。

另外，由于存在少见靶点突变的肺癌患者相对较少，临床研究数据有限。因此，在药物上市之后，我们要有必要在更广泛的人群中对药物疗效和风险进行进一步评估和探索。

同时，很多少见靶点突变存在着不同的亚型，比如BRAF突变，除了常见的V600突变亚型外，还存在其他的突变亚型。而对于这些突变亚型，现有的靶向药物是否同样有效呢？这也是值得我们探索的。

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