对话BRAF：首个BRAF突变肺癌双靶治疗方案挺进医保，真正造福少见靶点突变患者

近年来，随着靶向药物的不断研发，BRAF突变非小细胞肺癌（NSCLC）领域终于迎来了突破。无论在全球人群还是中国人群中，达拉非尼+曲美替尼双靶治疗BRAF V600突变晚期NSCLC均显示出显著的长生存获益，且安全性良好，为临床治疗提供了一把“利器”。而且，在国内获批不到一年，达拉非尼+曲美替尼用于BRAF V600突变晚期NSCLC的适应症就成功进入新版国家医保目录，大幅提高了用药可及性，进一步惠及广大肺癌少见靶点患者。

为了更好地厘清达拉非尼＋曲美替尼治疗BRAF V600突变NSCLC机制，明晰达拉非尼＋曲美替尼进入医保的意义，探寻肺癌少见靶点诊疗未来发展方向，“医学界”特别邀请武汉大学中南医院谢丛华教授、福建省肿瘤医院林根教授和云南省肿瘤医院毕清教授分享个人学术见解。

谢丛华教授：肺癌靶向治疗的发展，已有二十余年的历史。在诸多靶点中，以往大家比较熟知的靶点包括EGFR、ALK、ROS1，而随着包括二代测序（NGS）在内的精准检测的开展，在NSCLC人群占比约1%的少见靶点也逐渐被发现。

这类少见靶点突变人群之所以备受关注，与多重原因相关。首先，尽管少见靶点突变人群占比低，但我国整体肺癌人群基数庞大，因此这类患者的实际患病人数并不少。此外，为了满足患者的临床需求，目前针对BRAF、MET、RET等少见靶点的药物也在不断研发之中，给少见靶点突变的肺癌患者带来了长生存的可能。从常见靶点到少见靶点，随着靶向治疗药物的覆盖面越来越广，将使更多驱动基因阳性肺癌患者从中受益，迎来长期生存的希望。

林根教授：精准诊疗的前提是精准诊断。通过对于肺癌分子机制的认识，使得我们意识到肺癌患者在分子层面具有非常大的异质性，因此对于首诊的晚期肺癌患者，原则上都需进行BRAF突变的检测。而在肺癌之中，BRAF突变最常见的形式是BRAF V600，所以BRAF V600应作为肺癌常规检测的靶点，尤其是肺腺癌患者。

此外，BRAF融合和BRAF V600E突变可能是EGFR突变患者使用EGFR-TKI发生耐药的机制，因此对于EGFR-TKI耐药的患者，也需要进行BRAF检测，以期能够寻找到后续可用药物，尽可能使得患者获益。

谢丛华教授：靶向治疗往往会涉及到细胞内信号转导通路，其中MAPK就是重要的通路之一。该通路的上游是BRAF，BRAF发生突变之后，它的结构也会发生改变，呈现自我激活的状态，并通过MAPK通路致细胞信号失控，导致细胞异常增殖^[1]。因此，抑制MAPK通路，可以给BRAF突变肺癌患者带来治愈希望。

BRAF和MEK是该通路重要的靶点，因此在治疗上可以给予BRAF抑制剂（如达拉非尼），但仅仅抑制上游并不够，还需要针对下游的MEK，使用MEK抑制剂（如曲美替尼）。总之，采用达拉非尼+曲美替尼的双靶治疗模式可以将这种级联传导的信号通路予以全面切断，进而在临床上给患者带来症状的缓解和肿块的缩小^[1,2]。达拉非尼+曲美替尼双靶点抑制的作用机制所造就的优异疗效也在临床研究中得到了验证，BRAF突变晚期NSCLC经达拉非尼+曲美替尼治疗能够获得较高的有效率。

林根教授：达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF突变晚期NSCLC的疗效非常显著，并已经获得了国内外权威指南的一致推荐，作为此类患者的标准治疗方案^[3-4]。达拉非尼+曲美替尼被纳入指南推荐具有重要的临床指导意义，不仅临床医生在临床实践中会遵循指南对患者进行规范化治疗，而且一些医保政策的制定和实施也会参考指南推荐。

以往在没有靶向药物可及的情况下，BRAF突变晚期NSCLC通常采用化疗±免疫治疗等，但效果并不理想。随着达拉非尼+曲美替尼获得指南推荐，并在中国上市后加速进入新版医保目录，为BRAF突变晚期NSCLC患者提供了新的靶向治疗选择，使患者获得生存时间的延长和生活质量的改善。

毕清教授：当前，临床研究已经证实达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF突变晚期NSCLC的疗效，并且已经获批适应症。未来，对于BRAF突变NSCLC的治疗，仍有很多问题需要探索。

一方面，期待达拉非尼+曲美替尼的治疗方案，能够进一步前移至术前新辅助和术后辅助治疗阶段，以期取得更优的治疗效果，进而给BRAF突变NSCLC患者带来全程化的获益。

第二方面，任何靶向治疗都难以规避耐药问题，因此未来还需要明确达拉非尼+曲美替尼一线治疗BRAF突变晚期NSCLC患者的耐药机制，以克服耐药和发掘更优的后续治疗策略。至于达拉非尼+曲美替尼耐药的问题，既可以通过研发新一代的靶向治疗药物，亦可以寻找联合治疗模式，如达拉非尼+曲美替尼＋mTOR抑制剂，进行耐药的克服。

此外，当前针对BRAF突变的NSCLC治疗，主要针对的是BRAF V600的人群，未来还需要寻找BRAF其他突变亚型的治疗方案，以期能够实现治疗人群的更广覆盖。

毕清教授：随着分子诊断学的不断进步以及靶向药物的不断研发，使得肺癌的临床诊疗进入到了分子水平。未来，如果想要进一步实现肺癌的精准治疗，就不能脱离精准检测，即“精准治疗，检测先行”。这就要求医患双方都需要高度重视肺癌的分子检测，尤其是少见靶点的检测。虽然少见靶点突变在总人群中占比少，但对于患者个体而言，一旦发生就是100%。而精准检测出来之后，如果已经有针对性靶向药物成功研发，则患者将获得精准治疗的机会。所以，未来还需要进一步提高医患双方对少见靶点的认知，推广和普及肺癌少见靶点规范化诊疗的理念。

除此之外，未来还需要探寻有效的标志物，进行获益人群的预测，使得治疗更加精准和优化。当然，耐药是靶向治疗始终伴随的话题，耐药机制、合理用药顺序以及不良全程管理等，都是需要完善的工作。

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