对话BRAF：新版医保目录全面落地，达拉非尼+曲美替尼助力中国BRAF突变肺癌患者实现更深缓解、更长生存

2023-03-10 14:03

达拉非尼+曲美替尼医保落地，为中国BRAF突变晚期NSCLC患者带来临床治疗的新曙光。

2023年3月1日，新版国家医保目录正式实施。作为我国首个且目前唯一*获批用于BRAF V600突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗方案，达拉非尼+曲美替尼在医保落地后，将更加经济可及，打开少见突变靶点的治疗新格局，也为更多BRAF V600突变晚期NSCLC患者带来长生存的新希望。

值此契机，“医学界”特别邀请中国医学科学院肿瘤医院深圳医院金时教授、山东第一医科大学第一附属医院王俊教授和济宁医学院附属医院姜鲁宁教授阐述BRAF突变肺癌诊疗现状，分享临床经验及体会，并展望未来探索方向，以期推动临床BRAF突变肺癌规范化诊疗，助力患者更大程度获益。

BRAF突变患者预后不佳，精准诊疗临床需求迫切

精准检测是精准治疗的前提，结合国内外指南推荐，哪些肺癌患者应进行BRAF检测？

王俊教授：精准诊疗包括诊断和治疗两个部分。虽然现在免疫治疗是非常热门的话题，但靶向治疗也是不可或缺的，驱动基因阳性的患者能够从靶向治疗中更多获益。因此NSCLC患者在选择用药前，需进行较为全面的基因检测，以了解肿瘤的基因突变状态。只有检测出基因突变状态以后，我们才能够真正找到合适的靶向治疗，给患者带来肿瘤的缓解以及生命的延续。

BRAF作为少见靶点之一，在过去并不是常规检测靶点，但随着基因检测的普及，包括我院在内的很多医院都已经将BRAF纳入常规检测。所有晚期NSCLC患者在确诊后都会进行包括BRAF在内的基因检测。通常情况下，我们在获取患者活检组织之后3天左右的时间就能够拿到基因检测结果。如果患者存在BRAF V600突变，则可以考虑使用达拉非尼+曲美替尼组合方案靶向治疗。

请问BRAF V600突变NSCLC的预后如何？在前靶向治疗时代，此类患者的临床诊疗存在哪些未被满足的需求？

金时教授：BRAF作为一个明确的NSCLC驱动基因，已经受到了广泛的关注。虽然BRAF突变在NSCLC中的突变率不是特别高，但此类患者存在非常显著的特点。很多BRAF突变患者在初诊时已经处于晚期阶段，且多合并有胸腔积液。特别是在部分患者中，胸腔积液会反复复发，导致患者的呼吸功能受到影响，因此需要反复的胸腔排液治疗，极大地影响了患者的生活质量。

以往BRAF突变NSCLC患者以传统化疗为主，但一线化疗的中位无进展生存期（PFS）只有7个多月；二线化疗的中位PFS更是折损了一半，只有3.1个月^[1]。后续虽然有了免疫治疗的加持，研究中也观察到BRAF突变患者的PD-L1表达相对较高，然而免疫治疗的ORR只有不到30%^[2]。因此，BRAF突变NSCLC患者的治疗需求远远未被满足。

既往研究表明，在有明确驱动基因突变的患者中，靶向治疗的获益优于化疗。BRAF V600突变的NSCLC患者中也同样如此，研究数据显示，达拉非尼+曲美替尼治疗可以实现快速缩瘤、持久控瘤，相对化疗显著提高患者获益^[3-5]。以往达拉非尼+曲美替尼仅黑色素瘤适应症被纳入医保，很多BRAF V600突变的NSCLC患者因价格原因，只能望洋兴叹，无法在临床上得到及时应用。如今该双靶方案的肺癌适应症已纳入医保，这对患者而言意义是非常重大的。

独特机制造就非凡疗效，达拉非尼+曲美替尼纳入医保造福更多患者

药物疗效往往与其独特的作用机制密切相关，能否请您介绍下达拉非尼与曲美替尼在作用机制方面有哪些特点？

王俊教授：达拉非尼和曲美替尼作用于MAPK通路，但MAPK通路并非单纯的一个激酶。实际上，MAPK级联反应由3个层次组成，包括MAPKKK、MAPKK和MAPK。其中达拉非尼作用的BRAF位点属于MAPKKK层次，曲美替尼作用的MEK位点属于MAPKK层次。因此，采用达拉非尼+曲美替尼联合治疗时，就会同时作用于上游的BRAF和下游的MEK，从而对MARK上下通路形成全面的抑制。

从临床数据来看，无论是国际多中心研究还是国内的临床研究，BRAF+MEK双靶点抑制均显示出优异的近期和远期疗效。在中国注册研究中，达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF突变NSCLC的客观缓解率（ORR）达到了75%，且研究者评估的疾病控制率（DCR）达到了100%^[5]。由此可见，双靶点抑制能够达到更好的抗肿瘤效果，肿瘤退缩更快、更明显。

此外，双靶点抑制还能够延长患者的生存时间。在II期全球BRF113928研究中，达拉非尼+曲美替尼一线治疗的中位总生存期（OS）达到了2年以上^[3,4]。目前中国研究的中位OS尚未达到，期待中国患者在接受达拉非尼+曲美替尼治疗后能够获得2年甚至更长的OS。

您认为达拉非尼+曲美替尼的上市为中国BRAF V600突变NSCLC患者带来了哪些重要的意义？能否分享一个您在临床实践中的成功案例？

姜鲁宁教授：众所周知，BRAF V600突变NSCLC患者以往的临床治疗选择有限，化疗和免疫治疗的效果不佳。达拉非尼+曲美替尼在国内获批上市后，为中国患者带来了首个用于BRAF V600突变晚期NSCLC的靶向疗法，开创了BRAF突变肺癌靶向治疗新纪元。随着该组合方案在临床上的广泛应用，将为国内BRAF V600突变晚期NSCLC带来更长生存的机会，造福更多患者。并且我们在临床应用过程中也发现，其对于BRAF V600突变晚期NSCLC患者的疗效非常显著。

举例而言，我院接诊的一例BRAF V600突变晚期NSCLC患者，经达拉非尼+曲美替尼后线治疗，已获得了3年的PFS，且目前病情仍维持稳定，患者状态良好。该患者为61岁男性，于2016年6月因“咳嗽10天”来我院就诊。其既往有大量吸烟史、5年高血压病史和8年糖尿病史，胸部CT检查提示右肺上叶尖段占位伴双肺多发转移。之后患者在外院接受活检，诊断为IV期肺腺癌，基因检测未发现基因突变。患者一线治疗选择盲吃埃克替尼。2017年，患者疾病进展后，选择帕博利珠单抗联合安罗替尼二线治疗，但因患者无法耐受免疫治疗，2周后换用单纯口服安罗替尼，之后复发再次发现疾病进展。2018年患者采用紫杉醇+顺铂+贝伐珠单抗进行三线治疗，期间病情仍缓慢进展。

由于此时患者再次基因检测发现BRAF突变，因此换用达拉非尼+曲美替尼四线治疗。经治疗后，患者咳嗽、咳痰及憋喘症状减轻，肺部病灶较前有所缩小，并长时间维持稳定。而且，达拉非尼+曲美替尼的安全性良好，治疗期间患者仅出现轻微的体温波动。该患者之前已经使用靶向治疗、化疗、免疫治疗等多种治疗方案，但效果均不理想，因此经达拉非尼+曲美替尼治疗后，能够获得超过3年的生存时间，是非常令人欣慰的。

达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF突变晚期NSCLC获得了国内外权威指南的一致推荐，且目前已经纳入了2022年版国家医保药品目录，请问您如何看待这对临床实践的意义及影响？

姜鲁宁教授：近年来，肺癌治疗快速发展。但无论是免疫治疗还是靶向治疗，都是临床上非常重要的治疗武器。在临床实践中，我们必须严格遵从指南共识或指导规范，才能够更好地服务于患者。

基于在临床研究中的良好数据，达拉非尼+曲美替尼已经获得了国内外指南的一致推荐，使临床用药选择更加有理有据。其中，最新美国国家综合癌症网络（NCCN）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南均推荐达拉非尼+曲美替尼为IV期BRAF V600突变NSCLC首选治疗方案^[6,7]。此外，中国临床肿瘤学会（CSCO）和中华医学会指南均在达拉非尼+曲美替尼获批前即已推荐用于BRAF V600突变晚期/转移性NSCLC患者的临床治疗^[8,9]。其中《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2022版）》推荐达拉非尼联合曲美替尼为IV期BRAF V600突变NSCLC唯一治疗方案。在2022版CSCO指南中，达拉非尼+曲美替尼获得II级推荐，相信随着该组合方案的获批上市，未来的推荐级别将得到进一步提升。

随着肺癌患者生存时间的延长，其往往需要长时间治疗，对患者及其家属而言，经济压力还是非常大的。随着达拉非尼+曲美替尼肺癌适应症纳入医保，极大地减轻了患者的经济压力，提高了患者的药物可及性、可负担性。同时让更多BRAF V600突变转移性NSCLC患者都能享受到靶向治疗的获益，延长生存时间，为更多患者带来新的曙光和希望。因此，未来在临床实践中，我们希望达拉非尼+曲美替尼能够“好药先用”，而不是等走了很多弯路之后再使用，从而给患者带来更大获益。

阐明耐药机制，探索克服策略

您认为在BRAF突变NSCLC的治疗过程中，未来还有哪些问题需要探索？

金时教授：在BRAF突变中，V600只是其中一个相对常见的位点。目前而言，达拉非尼+曲美替尼对于BRAF V600突变的疗效已经得到证实，但对于BRAF家族的其他突变，临床治疗需求尚未完全满足。而且，BRAF V600突变NSCLC患者一线使用达拉非尼+曲美替尼靶向治疗后，后续不可避免地会面临耐药的情况，但具体的耐药谱及解救治疗方案，仍需进一步阐明和探索，从而确保患者在耐药之后仍有高效、精准的解救治疗措施。

关于耐药后的应对策略，当前有很多值得探索的方向，比如BRAF抑制剂联合其他靶向药物，在后线尝试达拉非尼+曲美替尼再挑战等。未来希望随着更大样本量临床数据的积累，我们能够对BRAF突变患者靶向治疗的耐药谱有更加深刻的认识，并通过精准的耐药后靶靶联合治疗，助力患者在靶向治疗的这条路上走得更远、走得更好。

专家简介

金时教授

中国医学科学院肿瘤医院深圳医院肿瘤内科病区主任、主任医师、博后合作导师
天津医科大学肺癌研究所博士后
美国MD Anderson Cancer Center访问学者
深圳市高层次医学人才、深圳市龙岗区深龙英才
世界华人医师协会胸部肿瘤专委会委员、青委会秘书长
CSCO免疫治疗专委会委员
中国抗癌协会肿瘤转移专业委员会青委
中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究专委会委员
中国医药教育协会肺癌专委会青年委员
国家临床研究中心中国呼吸肿瘤协作组南区常委
广东省基层医药学会肺癌专委会副主委
广东省女医师协会肺癌专委会常委
广东省临医会免疫治疗专委会常委
深圳市医学会免疫治疗专委会常委
深圳市医学会胸部肿瘤MDT专委会常委
获国家自然基金项目资助两项
在Annals of Oncology等期刊发表第一作者SCI文章10余篇，共同作者SCI文章30余篇
获省级科技进步奖五项

专家简介

王俊教授

山东第一医科大学第一附属医院
肿瘤内科副主任，主任医师，教授，博士，博士生导师
山东省肺癌研究所副所长
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
CSCO免疫治疗专家委员会副主任委员兼秘书长
CSCO患者教育专家委员会副主任委员
CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
山东省临床肿瘤学会青年理事会副主任委员
山东免疫学会理事
美国德克萨斯大学MD Anderson癌症中心访问教授
国家自然科学基金通讯评审专家
Front Immunol、精准医学杂志、肿瘤药学杂志编委
主持国家自然科学基金项目3项，山东省自然科学基金项目2项，免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南、临床应用指南及多部共识执笔人，以第一/通讯作者在JMV、Cancer Lett、JCI Insight发表论文60余篇，总引用2000余次；获全军、省级科技进步/成果二等奖3项