对话BRAF：难缠的“少见靶点”迎来喜讯！BRAF V600靶向药医保落地，惠及更多患者

2023-03-20 12:03

达拉非尼+曲美替尼肺癌适应症医保落地，助力肺癌少见突变患者用药可及性进一步提高！

近年来，非小细胞肺癌（NSCLC）的药物研发集中在驱动基因突变领域，越来越多靶向药物相继进入临床，晚期NSCLC的治疗正在全面步入精准治疗时代，包括BRAF V600在内的少见靶点也迎来了相较化疗更优效的靶向治疗方案。2022年3月25日，达拉非尼联合曲美替尼在国内获批用于BRAF V600突变晚期NSCLC，成为针对该靶点的首个靶向治疗方案，为此类患者带来了生存获益。

国内获批不到一年，达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600突变晚期NSCLC的适应症成功进入新版国家医保目录，并于2023年3月1日起正式实施，大幅提高了患者的用药可及性。值此契机，医学界肿瘤频道特邀中山大学附属第一医院唐可京教授、四川大学华西医院王可教授、中南大学湘雅医院胡成平教授分享少见靶点的诊疗进展、达拉非尼联合曲美替尼治疗方案的临床经验以及其进入医保目录的重要意义等。

有靶无药，少见突变临床需求未被满足

随着精准医学的发展，越来越多的肺癌少见靶点逐渐被发现，其中BRAF是近年来备受关注的靶点之一。您如何看待肺癌少见靶点精准治疗的发展？

唐可京教授：2009年，刊登在《新英格兰医学杂志》的IPASS研究^[1]开启了肺癌的精准治疗时代。它改变了NSCLC的治疗模式，给驱动基因阳性NSCLC患者提供了高效低毒的治疗手段，同时打破了传统化疗的治疗地位。

通常情况下，发生率小于5%的突变被称为少见突变。近年来，随着基因检测技术的发展，越来越多的肺癌少见突变被发现，例如BRAF突变、ROS1融合突变以及MET 14号外显子跳跃突变等。虽然少见突变的发生率相对较低，但在临床中覆盖了大约10%-15%的肺癌人群。据统计，全球每年肺癌新发病例约220万，死亡病例约180万^[2]。在中国，每年肺癌新发病例约83万，死亡病例约66万。面对如此庞大的肺癌发病人群基数，少见突变患者数量不容小觑。

当前，针对EGFR突变和ALK融合突变的靶向药物已经更新到了第三代，给患者带来了诸多获益。而针对多种少见靶点的新型药物也在不断研发中，并相继进入临床使用，给患者带来了更加精准的治疗选择。

BRAF V600突变NSCLC的预后如何？在前靶向治疗时代，此类患者的临床诊疗存在哪些未被满足的需求？

王可教授：BRAF突变在NSCLC中的发生率约为2%~4%，其中最常见的突变亚型为BRAF V600^[3]。BRAF V600突变既往的治疗模式以化疗为主，疗效欠佳，患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均较短。在一项来自法国的真实世界研究中，BRAF V600突变NSCLC接受一线化疗的客观缓解率（ORR）为23%，中位PFS为7.5个月；二线化疗的ORR仅为9%，中位PFS为仅3.1个月^[4]。可见，单纯化疗并没有改善患者的病情。

随着近几年免疫治疗进入临床实践，一部分患者尝试了免疫联合化疗的治疗模式。欧洲 IMMUNOTARGET研究回顾性分析发现^[5]，BRAF V600突变患者虽然存在PD-L1高表达，但是采用免疫联合化疗或者免疫单药治疗后，并未取得理想的疗效。免疫单药的ORR只有24%，PFS仅3.1个月左右，OS约为1年左右。

冲破困境，达拉非尼+曲美替尼开创BRAF V600突变NSCLC新纪元

达拉非尼+曲美替尼的上市为中国BRAF V600突变NSCLC患者带来了哪些重要的意义？能否分享一个您在临床实践中的成功案例？

王可教授：达拉非尼+曲美替尼用于BRAF V600突变转移性NSCLC患者展现了卓越的疗效和良好的安全性。在达拉非尼+曲美替尼的全球注册研究中^[6]，达拉非尼+曲美替尼一线治疗BRAF V600突变晚期NSCLC患者，能够带来14.6个月的PFS，中位OS超过2年。相较于既往传统的化疗以及免疫治疗，达拉非尼+曲美替尼给患者带来了更长的生存机会。

此前，达拉非尼+曲美替尼未在国内获批BRAF V600突变晚期NSCLC适应症，很多患者失去了双靶治疗的机会。目前，达拉非尼+曲美替尼不仅获批了适应症，同时成功进入了国家医保目录，降低了患者双靶治疗的门槛，迎来长期生存的希望。

药物的安全性是医生关注的热点，达拉非尼+曲美替尼最常见的不良反应是发热，但多为1-2级，在临床医生的指导下，可通过对症处理得到缓解。

达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF突变晚期NSCLC获得了国内外权威指南的一致推荐，且目前已经纳入了新版国家医保药品目录，请问您如何看待这对临床实践的意义及影响？

胡成平教授：达拉非尼+曲美替尼进入医保后，对临床医生来说是喜讯，对患者来说更是喜讯。从指南来看，国际上的美国国家综合癌症网络（NCCN）指南和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南都推荐达拉非尼+曲美替尼作为BRAF V600突变晚期NSCLC一线首选治疗方案^[7,8]。我国的《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2022版）》^[9]推荐达拉非尼联合曲美替尼为IV期BRAF突变NSCLC唯一治疗方案。在2022版中国临床肿瘤学会（CSCO）指南^[10]中，达拉非尼+曲美替尼获得II级推荐。相信随着临床数据的增多，经验的积累以及医学的发展，达拉非尼+曲美替尼的推荐级别将得到进一步提升。

随着达拉非尼+曲美替尼进入医保目录，药物的可及性将会提高，患者的经济负担也将减轻。未来，希望所有检出BRAF V600突变NSCLC患者，都能通过达拉非尼+曲美替尼的治疗，取得临床获益。

探索不止，少见靶点探索之路依然曲折

您认为在BRAF V600突变NSCLC的治疗过程中，未来还有哪些问题需要探索？

胡成平教授：当前，达拉非尼+曲美替尼的适用人群以BRAF V600突变晚期NSCLC患者为主；接受手术治疗的BRAF V600突变早期和中期肺癌患者，术后仍然采用以传统化疗为主的辅助治疗方案。因此，对于老年、化疗不耐受等早中期肺癌患者，未来可以探索达拉非尼+曲美替尼作为辅助治疗的疗效；另外BRAF V600突变局部晚期患者使用达拉非尼+曲美替尼新辅助治疗的疗效也是值得探索的方向。

今后肺癌少见靶点突变诊疗有哪些探索方向？有哪些待完善的工作？

唐可京教授：中国幅员辽阔，各地区医疗水平分布不均，不同地区的医生和患者对检测技术的认识存在较大的差异。一些偏远地区的基层医生对肺癌少见靶点关注较少，且临床中少见靶点规范化检测的水平有待提升。事实上，无论医生还是患者，都需要提高对少见靶点的认识，进而提高肺癌精准诊疗的水平，助力更多患者从精准靶向治疗中获益。此外，未来仍需找到更为精准的生物标志物来推动精准治疗理念的实施，并细化靶向治疗获益人群的选择，制定更为合理的耐药后治疗策略，为患者带来更长生存。

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