原创 | 药源回顾2022：装备日益精良的制药业

摇摇晃晃的2022终于成为历史，在新冠肆虐、生物制药下行周期的双重压力下制药工业经历了不平凡的一年。2022年FDA共批准36款新药和1款诊断试剂，新药包括17款小分子和19款生物大分子药物、其中21款为首创药物。多个领域出现重要突破，有些新技术得到概念验证。药物研发工具箱日益丰富，不仅横向覆盖从小分子、抗体、ADC、双抗、基因疗法、细胞疗法的多种治疗板块，而且药物作用机制也向纵深发展。比如今年先后上市了首款小分子核药偶联药物Pluvicto、首款伪激酶抑制剂Sotyktu、首款激酶激活剂Mitapivat、首款TCR双抗Kimmtrak等。

小分子：

Sotyktu成为第一个上市伪激酶抑制剂、也是第一个氘代首创药物。作为别构抑制的一个特殊情况，伪激酶抑制剂突破了选择性限制、为激酶抑制剂在肿瘤以外大众常见疾病治疗中争得一席之地。曾几何时，激酶抑制剂因为选择性问题只能用在肿瘤这样致命疾病治疗。Tyk2抑制剂凭借口服优势大举入侵竞争高度激烈银屑病治疗，除了Sotyktu、武田以40亿美元首付加20亿美元里程金收购Nimbus子公司Nimbus Lakshmi，获得其Tyk2抑制剂NDI-034858。

组合疗法今年收成不错。老药组合Relyvrio在两个少年猎药人组合领导下通过AA通道上市成为少数渐冻症（ALS）新药， NMDA受体拮抗剂右美沙芬与安非他酮的缓释复方组合Auvelity则上市用于治疗成人重症抑郁，成为首款口服治疗抑郁的NMDA受体拮抗剂。另有一款外周胆碱受体拮抗剂曲司氯铵消除蕈毒胆碱受体M1/M4双激动剂xanomeline组合KarXT在精分三期临床意外成功。今年开放后民众疯抢的Paxlovid也是一个组合疗法。一个好汉三个帮，无论疗效不足还是副作用有余都可以通过好的合作伙伴弥补。

NASH是少数没有任何标准疗法的常见大众病，今年甲状腺beta受体激动剂Resmetirom在晚期临床试验中同时改善脂肪肝和纤维化，有望称为NASH这个沉默杀手的首款药物。另一个类似药物VK2809也在二期临床显示一定前景。肌凝蛋白抑制剂Camzyos成为首款治疗HCM的小分子药物，由我国科学家驱动的本维莫德乳膏VTAMA批准用于局部成人斑块状银屑病的治疗、这是一个里程碑。

小分子一个比较重要的挫败是Kras抑制剂。Lumakras在三期临床错过关键的二级终点OS，令这个优质靶点的治疗价值打了一定折扣。这也间接影响了同类药物Krazati，与化疗比较的二线肺癌三期临床改为PFS、OS双终点、一线与K药的对决也令投资人担忧。

生物大分子：

今年最重要的进展应该算是HER2 ADC药物Enhertu在HER2低表达乳腺癌患者的惊人疗效。虽然这表明ADC的设计可能比大家经常见到的简单卡通复杂很多，但机制只是降低风险的一个策略、疗效是最终的价值所在。Enhertu在HER2无表达肿瘤也有相当不错应答，另一个Trop2 ADC药物Trodelvy应答率也与Trop2表达水平无关。据统计现在进入临床的40几个ADC药物并没有降低化疗弹头的最高耐受剂量，ADC的整个设计理念可能需要更新。

礼来的GLP/GIP受体双激动剂Mounjaro (tirzepatide)在一个减肥三期临床比安慰剂平均多降低20%体重，这个记录类似博尔特9.58秒的百米记录。因为能量储存对于生物生存的重要作用，安全减低10%体重都很困难、15%被认为是天花板，所以tirzepatide是个重要突破。TCR双抗疗法Kimmtrak上市用于治疗HLA-A*02:01阳性晚期葡萄膜黑色素瘤治疗，成为首款基于TCR的药物。

在多个粉状蛋白抗体和小分子药物失败多个三期临床后，一个作用机制独特的粉状蛋白抗体Lecanemab终于在一个叫做CLARITY AD的三期临床达到一级终点和主要二级终点。尽管疗效不是很突出、但疗效信号明确；尽管时有患者死亡报道，但临床试验中用药组与对照组死亡人数均衡。与精准疗法如NTRK抑制剂根据生物标记寻找少数含有变异基因人群不同，靶向粉状蛋白这种野生蛋白的药物依靠多次临床试验试错寻找合适的抗体和应答人群。只有对高度创新有强烈支付意愿的市场才能支撑这样昂贵的创新。

抗体领域的最大挫败当属百健的另一个粉状蛋白抗体Aduhelm。因为疗效存疑、定价激进，Adu受到医生和支付部门围攻、第一季度销售仅为280万美元。在老年医保的KO重击后这个药物停止了美国市场推广、撤回其它主要市场的上市申请。最近国会调查揭露Adu上市申请与FDA的沟通存在大量违规行为，最后有什么处罚还不清楚。

另一个备受关注但没有什么利好消息的靶点是TIGIT。罗氏的tiragolumab 与PD-L1抗体Tecentriq在至关重要的NSCLC三期临床中未能比单独使用T药延长PFS、错过试验的一个主要终点，这个组合在SCLC的SKYSCRAPER-02试验也被对照组逼平。吉利德的Domvanalimab与PD-L1抗体组合也比PD-L1抗体改进有限、远低于市场预期。

新治疗板块:

mRNA: 默沙东宣布以2.5亿美元获得莫德纳（MRNA）恶黑肿瘤疫苗mRNA-4157的合作开发权，这个产品与K药组合在一个三四期恶黑二期临床中比K药自己显著延长OS、但因为统计分析细节引起一些争议。

基因疗法：FDA批准了血友病基因疗法Hemgenix ，用于B型血友病治疗。基因改造细胞疗法Zynteglo 上市用于需要输血的成人和儿童地中海贫血症患者的治疗，改疗法定价280万美元、成为当今最贵药物之一。

药监、支付：

FDA准备年底推出一个鼓励肿瘤早期治疗药物加速审批的新计划、叫做Project FrontRunner，鼓励用随机对照试验的非生存数据（即所谓的代替终点、surrogate endpoints）上市申请，这对早期肿瘤药物开发是个利好消息。但FDA对于依靠应答率上市的晚期肿瘤药物却变得更加严厉，多个AA晚期肿瘤药物撤市。中国产品进入美国也受到严格审查，不仅多个产品出海受阻、准备开辟廉价me-too药物研发模式的EQRx也市值跌至现金以下。

美国通过通胀缩减法案（IRA），首次允许美国老年医保自2026年起限制10款价格最高处方药的价格，小分子药物上市9年、生物药上市13年以后将面临限价压力。支付是创新的根本动力，如果这个法案以后继续扩大化会严重影响医药创新。

2022年新冠仍然是制药工业的工作重点。因为CoV2变异速度较快，针对新型变异的二价疫苗已经开始临床。因为变异多数抗体药物已经失效，厂家的大量投入也因此随风而去。小分子药物成为新冠抗病毒主力军，尤其是中国开放后Paxlovid和Molnupiravir都是一药难求、草野望之如时雨。新冠药物疫苗和药物创纪录开发速度是现代制药工业装备日益精良的结果，正是我们现在的多种技术（小分子、抗体、mRNA、各种疫苗技术）选择和深厚知识积累保证了人类对健康危机的快速有力应对、也集中展示了生物技术领域投入的巨大社会价值。