最新文献XBB起源确切证据：在印度附近靠两种毒株重组产生

2023-01-04 17:01

SARS-CoV-2 奥密克戎变种是自2021年底以来在全球流行最广最为持续的变种。截至2022年12月，近期出现的奥密克戎亚变异体处于趋同进化状态，即在S蛋白的相同残基上获得了替换。研究提示，L452R、N460K和R346T可增加SARS-CoV-2 S蛋白与病毒感染ACE2的结合亲和力，而R346T、K444T和F486V有助于逃避疫苗接种和SARS-CoV-2感染诱导的抗病毒体液免疫。

与BA.5和BA.2.75的观察结果相似，S蛋白逃避抗病毒体液免疫，以换取ACE2结合亲和力的降低，以及通过免疫逃避替换增强ACE2结合亲和力，以补偿亲和力的降低，这些组合替换在最近出现的奥密克戎亚变异(包括BQ.1.1和XBB)中经常观察到。观察结果表明，获得S蛋白的这两种置换是最近出现的变异体比以前的更有效传播的趋势。

2022年12月27日，Tomokazu等人在bioRxiv预印本上传了一篇论文：Virological characteristics of the SARS-CoV-2 XBB variant derived from recombination of two Omicron subvariants。该研究阐明了XBB的病毒学特征，系统进化分析表明，XBB是由BA.2谱系BJ.1和BM.1.1.1在2022年夏天在印度附近重组而产生的。

体外实验表明，XBB是迄今为止对BA.2/5突破性感染血清耐药性最强的变异株，其融合能力比BA.2.75强。值得注意的是，每个重组S蛋白区域均可使XBB的S蛋白产生免疫逃逸和增强融合性。仓鼠感染模型揭示其致病性与BA.2.75相当甚至更低。多尺度研究提供的证据提示，XBB是首个已证实的通过重组(而非单一突变)提高适应度的SARS-CoV-2变异株。

截至2022年12月，两个病毒谱系正在世界各地蔓延：BQ.1谱系和XBB谱系。研究估算了截至2022年11月15日，各变异株在每个地区的流行频率。BQ.1谱系已经在欧洲、美洲和非洲国家传播并达到优势，这很可能反映了BQ.1起源于非洲大陆的可能性。另一方面，XBB谱系在南亚和东南亚国家传播并达到优势地位，反映了XBB起源于印度附近的事实。

研究构建了一个分层贝叶斯模型，估算了XBB谱系的全球平均Re值和各国的Re值（即病毒适应性）。分析表明，XBB和XBB.1的Re值是BA.5的1.24倍和1.26倍，与BQ.1和BQ.1.1相当。表明重组事件增加了Re值，尽管XBB现在主要在印度各国传播，但这种变种有可能在不久的将来在全球范围内传播。这是第一个记录在案的SARS-CoV-2变体通过重组而不是单个突变增加其适应性的例子。

与BA.5、BA.2.75甚至BQ.1.1相比，XBB最显着的特点是对先前奥密克戎亚变异体突破性感染诱导的体液免疫的免疫逃逸性。研究分析表明，14份BA.2突破性感染血清中有10份，20份BA.5突破性感染血清中有9份未能中和XBB。使用单个突变的中和实验表明，XBB的S蛋白中多个突变协同有助于XBB的免疫逃逸，特别不仅是RBD中的突变，NTD中的突变Y144del与XBB的免疫抗性也密切相关。

之前研究表明，Mu变体在该区域也具有突变，包括Y144（即YY144-145TSN），这有助于该变体的强大免疫逃逸。此外，包括Y144在内的区域被认为是NTD靶向中和抗体的主要表位之一。这些观察表明，XBB的S蛋白中的Y144del突变有助于逃脱这些NTD靶向中和抗体。

之前的一系列研究表明，S蛋白中与免疫逃逸相关的突变倾向于增强ACE2结合亲和力或病毒感染性，这可能是为了补偿免疫逃逸相关突变对ACE2结合亲和力的负面影响。在本研究中，发现XBB同时具有免疫逃逸相关的突变（即Y144del和F486S）和感染性增强突变（即V83A和N460K）。

重要的是，XBB通过S基因的重组出现，Y144del和V83A位于5'重组片段上，而F486S和N460K位于3'片段上。这意味着XBB仅通过一次重组事件获得了两组免疫逃逸相关和增强感染的置换。携带两组置换对可能是XBB的Re高于其他奥密克戎亚型的原因之一。

之前针对一些奥密克戎亚变异体的研究中，BA.2，BA.5和BA.2.75在体外实验中的融合原性与仓鼠模型中的病毒内在致病性密切相关。然而，尽管XBB的融合原性大于XBB亲本谱系之一BA.2.75，但XBB的内在致病性与BA.2.75相当甚至更低。

2022年底，另一个值得关注的奥密克戎亚变异体BQ.1.1中也观察到病毒融合原性和内在致病性之间的差异。病毒融合原性和内在致病性之间的差异至少可以用三种可能性来解释。

首先，与BA.2.75相比，XBB基因组非S区的某些突变可以减弱病毒致病性，并具有更高的融合原性。与BA.2.75相比，XBB的非S区至少有7个突变，其中一些突变可能会减弱病毒的内在致病性。

其次，Sasaki等人的一项理论研究提供了抗原逃逸可以增强病毒致病性的可能性。由于研究证明了BA.2，BA.5和BA.2.75增加了它们的内在致病性，这一理论可以解释奥密克戎的进化。更重要的是，该理论还预测，增加病毒致病性存在局限性。结合研究观察结果，假设奥密克戎谱系的致病性有可能已经达到平台期。

第三，BQ.1.1和XBB，这些变体的S蛋白的嗜性和亲和力可能在人类ACE2和仓鼠ACE2之间不同，因此，仓鼠模型可能无法完全模拟人类感染的情况。

总之，研究结果提示，XBB是由两个共同循环的BA.2谱系BJ.1和BM.1.1.1重组而产生的。XBB具有高度的传播力，并且对突破性感染诱导的抗病毒体液免疫具有耐药性。因此需要持续深入的病毒基因组监测和实时评估新出现的SARS-CoV-2变异株的风险，这一点至关重要！

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