原创 | 实体瘤新靶点：Claudin18.2抗体改善晚期胃癌生存

上周的ASCO-GI年会上安斯泰来公布了其Claudin18.2抗体Zolbetuximab在一个晚期胃癌/GEJ的三期临床试验结果。这个叫做Spotlight的试验招募565位肿瘤组织CLDN18.2中高表达超过75%、未经治疗的胃癌/GEJ患者，比较Zolbe在化疗组合mFOLFOX6背景上与单独使用化疗的治疗效果。结果两组应答率类似（61%对62%），但加入Zolbe延长1.9个月PFS、2.7个月OS，降低25%进展/死亡风险。胃肠毒副作用Zolbe组明显更高，比如呕吐发生率两组分别为65%、35%。

CLDN18.2是个高度特异性肿瘤抗原，只在胃等少数组织表达。但作为一个细胞链接蛋白CLDN18.2在正常胃上皮细胞链接处所以抗体空间上难以与之结合，只有癌变后才会暴露出来。CLDN18.2生物调控功能现在我们了解甚少，靶向这个抗原主要是利用它在肿瘤细胞和正常细胞的区别表达和暴露程度、通过ADCC等免疫介导效应达到选择性杀伤的目标。Zolbe是一家德国公司Ganymed（由因新冠疫苗而名声大噪的BioNTech创始人Sahin博士创建）最早开发。2016年Zolbe的第一个二期临床FAST结果在当年ASCO年会公布，因为比化疗PFS翻了一倍成为当年ASCO最大黑马、很快Ganymed后被安斯泰来16亿美元收购。

消化道肿瘤和很多其它实体瘤一样高度复杂，过去20年晚期胃癌、食管癌治疗新靶点很有限。五年生存率也没有太明显变化，刚刚公布美国的数据显示2022年晚期食管癌5年生存率为6%。很长时间胃癌一线疗法是化疗，最近PD-1药物开始加入一线。虽然Zolbe和PD-1药物都是依赖免疫系统参与杀伤肿瘤，但靶向高度特异肿瘤抗原的Zolbe与非特异的PD-1抗体比较无论疗效和安全性都没有什么优势。在化疗背景上加入Zolbe和PD-1抗体都是降低25%左右的进展/死亡风险，毒副作用Zolbe还要比PD-1药物更严重，理性药物设计can only take you so far。CLDN18.2药物显示疗效需要肿瘤有较大中高强度CLDN18.2表达细胞，目前数据看至少要达到70-75%、FAST试验中40-70%人群没有什么收益。约有35-40%胃癌患者中高强度CLDN18.2表达细胞能达到>70%水平。

晚期实体瘤如同黑帮控制的街区，化疗药物虽然匪气更重但要有效治理这样已经严重偏离正常生理状态的疾病就需要乱世用重典。靶向疗法虽然更文明，但作为单方通常疗效很有限、Zolbe的单方应答率只有10%左右。不仅是Zolbe，多数非细胞毒新机理药物如HER2抗体赫赛汀、VEGF抗体阿瓦斯汀等也都是要依附于化疗药物，实际上起到化疗增敏剂的作用。所以尽管靶向肿瘤特异抗原的疗法理论上可能更安全有效，但因为实体瘤的高度复杂性令这些药物经常需要与化疗联用，因此不可避免地在化疗基础上增加一定比例的毒副作用。

2016年Zolbe公布概念验证数据时正值中国生物技术大潮兴起，CLDN18.2抗体相对简单的发现和优化、胃癌在东亚的重要地位、以及FAST的惊人数据令这个靶点成为众矢之的。到目前为止已有几十家中国企业在开发CLDN18.2药物，令这个靶点成为少数亚洲制药公司、尤其是中国公司驱动的实体瘤药物家族。当然也令CLDN18.2成为一个高度内卷靶点，厂家要突围要继续深挖。上周这个数据虽然可能足以令Zolbe上市、但与PD-1的竞争并不占优，要最大化CLDN18.2这个靶点价值也需要深挖。一个策略是进入相对简单的早期肿瘤，这类场景温和但相对文明的靶向杀伤更容易显示价值。另一个方向是改善单方活性摆脱对化疗依赖，现在的主流思路是增加更多杀伤机制，比如做成ADC、双抗、CAR-T等。这里面存在很多变数，CLDN18.2家族最终鹿死谁手还有待观察。