最近收到了很多信息，问一篇发表于Cell Research文章结论，即接种第3剂灭活病毒疫苗的效果。
这项研究由上海交通大学附属上海第九人民医院以Letter形式发表了一张图的研究。研究入组了135名新冠感染者。其中24名没接种过疫苗的患者于今春发生了BA.2感染，56人接种了2剂灭活病毒疫苗后发生了BA.2突破性感染，55人接种了3剂灭活病毒疫苗后发生了BA.2突破性感染。
未种过疫苗的患者：33%为重症，21%为中度（即国内所说的普通型），38%为轻症，8%为无症状。接种了2剂灭活病毒疫苗后发生了BA.2突破性感染的：0%为重症，25%为普通型，66%为轻症，9%为无症状。
接种了3剂灭活病毒疫苗后发生了BA.2突破性感染的：0%为重症，18%为普通型，76%为轻症，6%为无症状。也就是从临床表现上来讲，接种2剂或3剂疫苗可以显著降低发生重症的风险。而且，接种3剂疫苗的轻症+无症状感染者所占比例最高，82% vs. 75%（2剂疫接种）。
（研究的临床结果）
未接种疫苗的BA.2感染者血清对原始型，BA.2和BA.5的中和滴度分别为804，732，368。接种了2剂灭活病毒疫苗后发生了BA.2突破性感染者血清对原始型，BA.2和BA.5的中和滴度分别为2167，1171，664。接种了3剂灭活病毒疫苗后发生了BA.2突破性感染者血清对原始型，BA.2和BA.5的中和滴度分别为2202，637，410。研究做了统计学分析，发现3剂接种后发生突破性感染的对于BA.2和BA.5的中和抗体滴度显著低于2剂接种后发生突破性感染的中和抗体滴度。
（研究的中和抗体结果）
这里十分有意思的是，2剂和3剂疫苗接种后发生突破性感染，其针对原始型病毒的中和抗体滴度，显著高于未接种疫苗者。但对于突破性感染者接种3剂灭活病毒疫苗后，对Omicron的中和滴度反而显著低于2剂接种。作者认为这是因为接种第3剂针对原始型的灭活病毒疫苗，会加强对于原始型的中和抗体应答，从而会牺牲对于新的突变株的抗体应答。作者用我们说过的original sin（免疫原罪）— 初次抗原暴露理论解释了这个问题。2023年1月18日，Nature杂志甚至专门发表了一篇评论性文章，讨论第一剂疫苗的选择对于特异性免疫的根本性影响【2】。文章指出，人类对同种病毒等的免疫应答受第一次接触到的病毒/疫苗抗原性影响，即使病毒或者疫苗已经发生了非常大的改变，其诱导的免疫应答仍然主要针对最初接触到的病毒/疫苗。由于这种免疫印记（imprinting）的影响，接种了基于原始毒株疫苗的人群、在感染Omicron突变株后本应该针对Omicron的中和免疫，变成了仍然主要针对原始毒株（第一次疫苗接种对应的毒株）。
这个发现十分重要，1）首先从临床观察来看，接种3剂疫苗降低了普通型风险，增加了轻症比例，其对预防重症的有效性并没有减弱。2）但其针对新Omicron突变株亚型的中和滴度减弱，这与国外的mRNA研究结论有所区别。
上个月发表的NEJM文章显示，接种3剂或4剂原始型mRNA疫苗可以增加对于Omicron各种亚型的中和抗体滴度。因此，这种3剂中和滴度降低的现象似乎只出现于灭活病毒疫苗。
新冠新毒株推高美国住院人数，推动“二价疫苗”接种率快速增长
3）这一观察，其实正好呼应了我们昨天的推文，即美国FDA专家组一致建议用新的BA.5/原始型双价mRNA疫苗完全替换之前的原始型mRNA疫苗。NEJM发表比较单价与二价疫苗预防新毒株有效性的数据；美国FDA全票通过“二价疫苗全面取代单价疫苗”！
(免疫印记。图源：【3】)
需要指出的是，免疫原罪或者免疫印记还只是“尚未非常肯定的学说”，仍需要更多证据来验证。但最近几年确实已经获得了越来越多的证据和支持。
科学家也发现，尽管有免疫印记的影响，但更新的疫苗接种后诱导的中和抗体中，有20%-50%的抗体是针对新抗原的【2】。由此，根据目前的多个真实世界研究得出的双价疫苗保护力，推广高效的Omicron特异性疫苗具有十分重要的公共卫生意义。
【1】 https://www.nature.com/articles/s41422-023-00781-8【2】 https://www.nature.com/articles/d41586-023-00086-1【3】 https://www.ft.com/content/4f71ac72-0aff-4aec-9fc6-16c061eed9bf
Hanson临床科研团队，由6位在美国的医生及医学科学家组成；目前在美国主要从事新药研发和临床科研。作者简介：
王宇歌 博士，一直在美国从事病毒新药和疫苗研发。微博：子陵在听歌。
