中国学者开发出了一个高活性口服抗新冠病毒药物

2022年4月27日，四川大学华西医院和香港大学医学院在Nature Microbiology上报道了一种全新合成，高活性的新型冠状病毒SARS-CoV-2 Mpro蛋白酶抑制剂，这一抑制剂和辉瑞开发的Paxlovid中的主要成分Nirmatrelvir作用于同一靶点蛋白酶Mpro。

在这篇题目为“An orally available Mpro inhibitor is effective against wild-type SARS-CoV-2 and variants including Omicron”的论文中，研究者报告了通过Ugi四组分合成的化合物，获得的一系列有效的含α-酮酰胺的Mpro抑制剂中的一种，即Y180。

其系列化合物合成过程去年报道于Science。这一化合物的体外活性高于Nirmatrelvir，其在VeroE6-TMPRSS2细胞系中IC50低达8.1nM，而Nirmatrelvir在VeroE6中为74.5nM。

Y180在小鼠、大鼠和狗中的口服生物利用度分别为92.9%，31.9%和85.7%。Y180可抑制野生型 SARS-CoV-2，Alpha，Kappa，Theta突变株的EC50分别为11.4，20.3，34.4和23.7nM。

Y180口服治疗150mg/kg显示出显着的抗病毒活性，可显着改善Alpha感染的K18-hACE2转基因小鼠的鼻和肺中病毒引起的组织损伤，降低病毒复制（RdRp/HPRT）和具有感染能力的病毒（PFU）。

在致死攻毒模型中，在Kappa突变株感染后，用Y180进行治疗将小鼠的存活率从0提高到44.4%（P = 0.0086）。

重要的是，Y180在体外和体内对 Omicron突变株也非常有效。

在攻毒实验中，给予150 mg/kg Y180的治疗效果好于150mg/kg Nirmatrelvir治疗，尤其是降低鼻中病毒复制更为显著。

简评：

这项研究为针对SARS-CoV-2的口服药物开发提供了一种有前景的先导化合物，其使用与Paxlovid同样的增效剂利托那韦可以提高药物活性。

这也是自清华大学开发的Mpro抑制剂后，国内又一迅速开发的SARS-CoV-2 Mpro抑制剂。

参考资料：

【1】 https://www.nature.com/articles/s41564-022-01119-7

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Hanson临床科研团队，由6位在美国的医生及医学科学家组成；目前在美国主要从事新药研发和临床科研。

作者：王宇歌博士，一直在美国从事病毒新药和疫苗研发。微博：子陵在听歌。

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