男性口服避孕药，又爆出好消息

健康

2022-06-16 12:06

保守估计，上市还得10年

撰文 | 燕小六

来源 | “医学界”公众号

避孕这事儿，核心就是在精子卵子相遇的道路上设关卡。

有效方法包括女性：吃避孕药，上环，打避孕针，皮下埋植，输卵管结扎。

男性为主的方式有两个：戴套，输精管结扎。前者有一定失败率。后者可行输精管复通手术。但约1/3患者即使复通也不能生娃。结扎时间越长、复通及受孕几率越低。

最近，3款在研男性口服避孕药都传出“好消息”：能有效减少精子生成，没有严重副作用，尤其是不影响男性特征和性能力。其中，2款药物将启动Ⅱ期临床。另1款预计于今年下半年进入人体试验。

一旦能获批上市，避孕责任的天平或不再明显失衡。

同一团队研发两款药，效果差不多

先来看两款雄激素类男性口服避孕药最新进展。

它们分别是11-β-MNTDC（11-β-甲基-19-去甲睾酮十二烷基碳酸酯）和DMAU（十一酸二甲雄酮）。都是美国洛杉矶生物医学研究所等联合小组的成果，研发已有年头。

研究团队表示，这俩是“姐妹化合物”，成分和作用大体相同：都属于复合制剂，具有雄激素和孕酮双重作用。

其中，孕酮能阻止机体分泌卵泡生成激素（FSH）和黄体生成激素（LH）。这两种激素是精子生成所需要的。

孕酮补多了，正常分泌的睾酮量可能不足以维持男性特征和欲望。因此，复合制剂中的雄激素旨在平衡睾酮水平，避免副作用。

在前不久召开的2022年美国内分泌学会年会上，研究团队介绍两药的Ⅰ期临床结果。

健康男性受试者被随机分配到每天用药2片组（200mg）、每天4片组（400mg）或安慰剂组。39名受试者服用DMAU，30人服用11-β-MNTDC，28人接受安慰剂。

结果显示，无论哪种药物、多大剂量，持续使用7天，所有用药组的睾酮水平均降至＜100ng/dL。从第7天到第28天，所有用药组的睾酮水平都维持这一数值。其中，用药2片组的水平更低。

睾酮水平对精子生成、生育至关重要。过往研究显示，男性接受切除睾丸的去势治疗后，睾酮水平接近约15ng/dl。

洛杉矶生物医学研究所等据此推断，前述两个药能有效抑制精子生成，效果或与女性口服避孕药相当。

此外，所有用药组均无严重不良事件。部分受试者出现性腺机能减退相关的轻微副作用，但停药后问题消失。

“我们正在努力准备，希望能尽快进行Ⅱ期临床，以避孕效果为终点。”研究团队解释，精子的半衰期约为3个月。这意味着，在获得可靠避孕前，男性要持续每天用药达3个月。Ⅱ期临床需要时日筹备、进行。

有含激素的，那就有不含激素的……

除上述“姐妹化合物”，早前也有一些激素类男性口服避孕药在研，但大多都夭折了。

南方科技大学医院泌尿外科主任医师王祥卫告诉“医学界”，相关研究报告不良反应，包括用药后情绪变化、抑郁、性欲和体重改变。少数药物，如17-甲基睾酮等，具有更好的口服生物利用度，但长期使用与肝毒性有关。

在一些研究中，还出现用药者睾丸体积缩小的情况。

“我们就想做些不一样的。”美国明尼苏达大学药物化学系主任冈达·乔治（Gunda Georg）实验室团队，在日前的“美国化学学会2022年春季会议”上，发布研究成果：“免疫抑制剂”型男性口服避孕药（YCT529）。

前期实验显示，敲除雄性小鼠的视黄酸受体（RAR-α）基因，能造成不育，但无其他影响。

YCT529就是一款RAR-α受体拮抗剂。小鼠实验显示，口服4周后，雄性小鼠的精子数量显著减少，避孕有效性达99%。停药4-6周，生育能力恢复。全程未观察到严重不良反应。

男性口服避孕药，国内有研究吗？

前述3个药物声明显示，研究均得到美国国立卫生研究院（NIH）资助，属于“国家给钱的项目”。

NIH还资助过一款男性避孕用凝胶Nestorone。2019年，该药进入Ⅱb期临床试验。男性使用者只需将其涂抹在上臂或肩部，凝胶所含黄体酮和睾酮就会发生作用，抑制精子生成。

“（国内）这个方面鲜有人关注。国家不会在这方面投入。”国内多名临床一线医生告诉“医学界”。

王祥卫主任表示，过往，我国其实有过不少男性避孕产品相关研究。

“上世纪五六十年代，中国农村压榨未煮熟的棉籽作为食用油。当时发现，棉酚与不孕不育相关，且棉油消费的数量和持续时间会影响恢复率，造成永久性不孕不育的可能。由此，科学界产生棉酚或可用作男性避孕药的想法。到七八十年代，我国开始相关研究，共有8000多名志愿者参与。结果显示，它作为男性避孕药非常有效，但治疗窗狭窄，以及频繁关联到低钾血症、不可逆的不育等不良反应，导致进一步开发难以为继。”王祥卫主任说。

到八十年代中期，科学界尝试将聚氨酯弹性体塞注入输精管，使96%的男性达到无精子症。这个方法缺点在于“非常慢”，注射后24个月才能看到效果。

2021年，我国广东省计划生育科学技术研究所等联合团队有突破性发现：从中草药雷公藤中纯化、提取天然化合物雷公藤内酯酮，在雄鼠、雄性食蟹猴体内展现出可逆的避孕效果。

据研究团队介绍，动物实验显示，口服雷公藤内酯酮后，精子会失去活力或受精能力。一旦停药，生育力能恢复，并繁衍出正常后代。

一个现实问题：何时能用上？

2021年3月，《自然·通讯》发表雷公藤内酯酮研究论文。该文和同期的媒体报道都称，成果会很快引起市场反应，以雷公藤内酯酮为主原料的男性避孕药或在不久的将来走向市场。

美国3款在研药物的相关团队也对上市时间做了“预估”。

YCT529研发团队称，按设想，它可能需要5年左右上市。这么说的底气是，药物已被授权给制药公司。早期人体试验将于今年第三或四季度开始。

11-β-MNTDC和DMAU团队介绍，按照目前的开发速度，美国监管部门至少到2030年才能批准一款相关产品上市。

团队还称，随着资源和研发投资增加，时间表或可缩短。

这可能只是个美好愿望。

2019年，印度科学家提交RISUG人工凝胶注射剂上市申请。该药研究已达40年。它是向男性输精管注射一种共聚物，在输精管壁上形成一层透明包被，从而破坏精子的细胞膜和受精过程顶体反应必须的酶类，使精子丧失游动和结合卵子的能力。其避孕成功率为97.3%，一次注射后有效期13年。若要恢复生育功能，使用溶剂、清洗凝胶即可。

3年多了，RISUG上市申请进展到哪一步，无处可查。

“在过去半个世纪里，研究人员都在不懈追求。但正如我们所看到的，并没有药物成功进入市场。制药公司对它缺乏兴趣，或许男人也是。”BBC如是说。

2005年《人类生殖》杂志发表一项多国9000名男性的调查。结果显示，55%的处于稳定关系的男性希望尝试一种新的激素类男性避孕药。也就是说，男性对这一避孕方式的支持率，将将过半。

男性自身不太想用，女性伴侣也不那么支持。英国安格利亚鲁斯金大学曾对134位女性做过调查。约一半者愿意让男性伴侣服用避孕药。但有70人称，担心男性伴侣会漏药。“结果，意外怀孕的后果还是得女性承担。”

王祥卫主任告诉“医学界”，女性避孕产品的有效性、安全性已被广泛认可。其额外的健康益处，如长期口服短效避孕药能调节月经周期、预防宫颈癌等，也是其被市场接纳的重要原因。

由于男性没有面临与妊娠、分娩有关的医疗风险，任何针对男性的避孕产品都必须拥有强大的安全性，才能保证吸引力。但早期研究都被指存在弊端，尤其是损伤生殖功能，因此需要更多的健康益处，来说服男性、接受口服药。

“我们对精子生成和精子生物学，并不完全理解。”BBC分析。

美国弗吉尼亚大学医学院在2018年发文，对RISUG安全性提出质疑。“没有看到关于人体内RISUG可逆性的数据报告。只有动物实验证明这种产品的逆转潜力。”

还有分析指出，该凝胶的Ⅲ期临床样本量很小，结果不可信。

而和YCT529作用类似的维甲酸抑制剂（WIN18446），也曾被寄予厚望。但动物实验显示，它会抑制肝脏乙醛脱氢酶，使用后再饮酒，或能引起双硫仑反应。这与“头孢配酒，说走就走”的原理一致。

“确定一种可以消除精子而不引起毒副作用的化合物，仍然具有挑战性。”BBC报道。

问题来了：

注：本文部分资料由暨南大学博士后涂门江提供

资料来源：

[1]Male Contraception.Yale J Biol Med.2020;93(4):603-613.Published 2020 Sep 30.

[2]Male Contraceptive Pill Appears Feasible in Very Early Trials.Medscape

[3]A non-hormonal pill could soon expand men’s birth control options.ACSSpring2022Briefings

[4]Results of 1,469 microsurgical vasectomy reversals by the Vasovasostomy Study Group.The Journal of urology.1991;145(3):505-11.

[5]Patient characteristics associated with vasectomy reversal.The Journal of urology.1999;161(6):1835-9.

[6]Update on Novel Hormonal and Nonhormonal Male Contraceptive Development.The Journal of clinical endocrinology and metabolism.2021;106(6):e2381-e92.

来源：医学界

责编：郑华菊

校对：臧恒佳

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