百亿自身免疫赛道，国产创新药即将迎来收获期

2023-02-02 23:02

自身免疫疾病是一类以局部或全身性异常炎症免疫反应为特征的炎症免疫性疾病，主要包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、幼年特发性关节炎、银屑病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化等。

自身免疫赛道已成为国内增速最快的治疗领域。从全球范围来看，自身免疫市场一直都是仅次于肿瘤的大市场，具有用药时间长，渗透率高的特点。国内自身免疫市场不断扩容，2021年中国自身免疫市场规模超过200亿元，2015-2021年CAGR达16%，增长速度位居所有治疗领域之首位。

▲图 1 各治疗领域2021年市场规模及近五年增长速度情况

资料来源：米内网，作者整理

备注：市场规模统计口径为中国公立医疗机构化药（含生物药）销售规模；图中气泡大小表示市场规模的相对大小情况

自身免疫疾病已成为国内很多创新药企重点布局的治疗领域之一，在不久的未来，国产自身免疫新药也将迎来收获期，哪些新靶点/新机制在研药物值得关注？

CM310（康诺亚公司）

研发进度处于领先地位，已获

突破性治疗药物认定

CM310重组人源化单克隆抗体注射液是由康诺亚公司自主研发的、以人IL-4受体α亚基(IL-4Rα)为靶点的创新型人源化单克隆抗体。

2型免疫应答产生IL-4、IL-5和IL-13等细胞因子，诱导肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞活化，产生免疫球蛋白E抗体，释放炎症介质。2型免疫应答对于宿主抵抗寄生虫感染至关重要，倘若2型免疫应答异常，可引起炎症反应，导致过敏性疾病。

▲图 2 2型免疫应答触动机制

资料来源：康诺亚招股说明书

IL-4和IL-13处在Th2细胞介导的2型免疫中的中枢位置，理论上，同时抑制IL-4和IL-13是抑制2型免疫应答的最佳方案。康诺亚的CM310可选择性地与IL-4Rα相结合，阻断IL-4Rα与IL-4以及IL-13的结合从而抑制其生物活性，从而阻断诱导过敏反应的信号传导途径。

▲图 3 CM310作用机制

资料来源：康诺亚招股说明书

目前，康乃德，三生国健，阿斯利康，恒瑞医药，康方生物等企业均有在国内开展IL-4/IL-13靶向药临床试验，康诺亚CM310的研发进度处于领先地位。2022年6月，CM310获CDE突破性治疗药物认定，用于治疗中重度特应性皮炎，目前，CM310正在中国开展针对该适应症的3期临床试验。

已有的临床数据显示，CM310可以显著改善特应性皮炎症状。针对中重度特应性皮炎的2期临床试验结果显示，在负荷剂量提升至600mg后，77.8%接受三剂300mg CM310的患者实现了EASI-75（湿疹面积和严重程度指数）应答，而安慰剂组为10%。CM310治疗组33.3%患者IGA评分（衡量疗效的指标则是研究者总体评分）达0或1（无斑痕/几乎无斑痕），而安慰剂组为0%。

值得注意的是，目前国内仅有度普利尤单抗一款IL-4R靶向药于2020年获NMPA批准国内上市，度普利尤单抗是由赛诺菲和再生元共同研发的全球唯一一款靶向IL-4R的药物，用于治疗Th2细胞介导为主的疾病，包括特异性皮炎，哮喘，过敏性鼻炎以及食物过敏等。该药物自2017年上市以来，全球累计销售额已超过百亿美元，IL-4R的市场前景值得期待。未来，CM310有望成为度普利尤单抗有力的竞争对手。

▲图 4 度普利尤单抗全球销售额（单位：亿美元）

资料来源：Insight数据库，作者整理

杰克替尼（泽景生物）、艾玛昔替尼片

（恒瑞）…

首个国产JAK抑制剂，花落谁家？

JAK(Janus Kinase)属于非受体蛋白酪氨酸激酶家族，由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2(非受体蛋白酪氨酸激酶2)组成，它们与胞内的细胞因子受体相互作用，在多种信号传导中发挥作用。其中JAK1、JAK3更多负责免疫调节，JAK2主要与红细胞和血小板的生成相关。STATs是潜在的细胞质转录因子，JAK既能磷酸化与其结合的细胞因子受体，又能磷酸化STAT蛋白。

JAK抑制剂则是与JAK激酶结构域结合并阻止其活化，从而抑制了STAT蛋白磷酸化，并阻止了其转移进入细胞核激活基因转录。JAK抑制剂的另一个重要作用就是抑制下游细胞因子的合成，通过减少促炎性细胞因子的生成可以减轻炎症，比如阻止Th17细胞所产生的IL-17。

JAK是头部跨国药企青睐的靶点。自2011年首款JAK抑制上市以来，十余年的时间里，全球共有10款JAK抑制剂获批，其中有5款产品已在国内获批上市。

▲表 1 全球JAK抑制剂产品情况

资料来源：药监局，作者整理

备注：蓝色底纹表示该药品已在国内获批上市

国内创新药企也加入跨国药企JAK抑制剂挑战自身免疫疾病的行列之中。

包括恒瑞医药、泽景生物、正大天晴、先声药业等数十家制药企业均拥有JAK抑制剂产品管线，涉及特应性皮炎、斑秃、银屑病、类风湿性关节炎等多个自身免疫类疾病。

其中，泽景生物的杰克替尼、恒瑞医药的艾玛昔替尼片（SHR0302片）研发进度领先。

2022年9月，泽景生物向NMPA递交新药上市申请，本次递交新药上市申请的适应症用于治疗中、高危骨髓纤维化，包括原发性骨髓纤维化(PMF)、真性红细胞增多症后骨髓纤维化(Post-PV-MF)和原发性血小板增多症后骨髓纤维化(Post-ET-MF)。该药也是第一个申请新药上市的中国本土JAK抑制剂类创新药物。

2022年11月，恒瑞医药旗下的艾玛昔替尼片用于治疗成人和12岁及以上青少年特应性皮炎的3期国际多中心临床研究QUARTZ3达到了主要终点，即第16周时研究者总体评分(IGA)达到0（皮损完全清除）或1（几乎完全清除）以及EASI-75应答的比例明显高于安慰剂组。

▲图5 国内JAK抑制剂在研药物情况

资料来源：安信证券，作者整理

奥布替尼（诺诚健华）

BTK抑制剂，从血液瘤到自身免疫

BTK是一种非受体酪氨酸激酶，在B细胞抗原受体(BCR)的信号传递中起着关键作用。BCR信号通路对淋巴瘤中白血病细胞的增殖和存活至关重要。BTK抑制剂选择性地阻断BTK激酶活性、通过调节信号通路干预B细胞发育，从而控制各种B细胞恶性肿瘤的致癌进展。

BTK不止在BCR信号通路，也在巨噬细胞Fc受体信号通路中方发挥作用，而B细胞和巨噬细胞是导致自身免疫疾病发病机制的两个主要细胞类型，因此BTK也是治疗自身免疫类疾病的潜在有效靶点。

截至目前，全球共有5款BTK抑制剂获批上市。从适应症方面来看，主要围绕血液瘤相关疾病进行布局。2021年，伊布替尼以100亿美元的产品收入稳居BTK抑制剂市场榜首。根据弗若斯特沙利文的预测，2025年全球BTK抑制剂市场规模或将达到200亿美元。

▲图 6 全球BTK抑制剂市场表现情况

资料来源：肽研社

把BTK抑制剂在血液瘤的奇迹复制到自身免疫疾病，目前还没有适应症成功获批的先例。

诺诚健华加入到跨国药企BTK抑制剂挑战自身免疫的行列，奥布替尼是具有高度选择性的新型BTK抑制剂，于2020年在国内附条件获批用于治疗复发/难治性CLL/SLL、复发/难治性套细胞淋巴瘤(MCL)两项适应症。目前，奥布替尼治疗自身免疫疾病多项临床试验正在开展，涉及系统性红斑狼疮、多发性硬化症、血小板减少性紫癜、视神经脊髓炎。

▲图 7 奥布替尼的临床进展

资料来源：诺诚健华2022研发日

2022年，诺诚健华公布了奥布替尼治疗系统性红斑狼疮(SLE)的2期临床试验积极数据，奥布替尼既安全又具有良好耐受性，SLE反应者指数–4(SRI-4)应答率展现出剂量依赖性的显著改善。

▲图 8 奥布替尼治疗系统性红斑狼疮2期临床试验结果

资料来源：诺诚健华2022研发日

泰它西普（荣昌生物）

全球首款双靶标SLE新药，持续扩展新适应症

泰它西普是由荣昌生物自主研发的用于治疗自免疾病的新型融合蛋白，由人跨膜激活剂及钙调亲环素配体相互作用因子(TACI)受体的胞外域以及人免疫球蛋白G(IgG)的可结晶片段(Fc)域构成。

泰它西普靶向两类对B淋巴细胞发育至关重要的细胞信号分子：B淋巴细胞刺激因子(BLyS)和增殖诱导配体(APRIL)，得以有效降低B细胞介导的自身免疫应答，自身免疫应答与多种自身免疫性疾病有关。

2021年3月，泰它西普在国内获附条件批准上市，用于治疗系统性红斑狼疮，成为该疾病领域全球首款双靶标生物新药。目前SLE适应症正在美国开展3期临床试验，预计2023年前完成。

除系统性红斑狼疮以外，目前泰它西普正在就治疗多种自身免疫疾病进行多项中后期临床试验。包括用于治疗视神经脊髓炎谱系疾病和类风湿关节炎的3期临床试验，以及用于治疗干燥综合症、IgA肾病、多发性硬化症和重症肌无力的2期临床试验，其中干燥综合症、IgA肾病的2期临床试验已完成，2022年10月，泰它西普获美国FDA颁发的针对重症肌无力治疗的孤儿药资格认定。