JVI|诺如病毒主要变体流行十年了，依然保持稳定
人类诺如病毒呈现出极大的多样性，有超过40个基因型。GII.4诺如病毒是引起所有年龄组急性胃肠炎的主要致病原因，这种相比于其他引起胃肠症状的病毒的绝对优势主要归因于GII.4诺如病毒的系统发育离散变异的持续出现，这些变异逃避了对先前感染的免疫反应。
大多数优势GII.4变异株只流行了2-4年，而变异株Grimsby_1995则占主导地位超过8年，最后出现的GII.4变种sydney_2012更是以高发病率传播了十多年。
在最新发表的一篇文章中，美国食品和药物管理局Gabriel I. Parra等人详细分析了来自GII.4变种sydney_2012病毒的1449个衣壳序列，以确定其在人群中传播十多年的过程中产生抗原多样性的变异进程，结果发现sydney_2012的总体抗原性在十多年内保持非常相似。
研究人员首先从GenBank的GII.4诺如病毒中检索了3145个衣壳序列，并选择了1449个聚集在sydney_2012变种中的序列进行分析，系统发育树分析显示，sydney_2012病毒株分散在树状拓扑中，在给定年份中没有单一的聚类占主导地位。sydney_2012病毒的衣壳在其基因组上呈现时钟状线性进化，其在氨基酸水平上存在多重差异，但是这些氨基酸差异并没有随着时间的推移而积累，在任何给定的年份中，都检测到类似数量的差异。
然后他们确定了这些突变在诺如病毒衣壳蛋白上的位置，结果发现有14个残基的Shannon熵值大于0.3，这表明其具有较高的可变性。每个抗原位点的氨基酸序列模式(突变模式)的时间频率分析表明，只有抗原位点A随时间改变了其氨基酸序列，这一变化归因于297和372残基上发生的突变。
进一步他们研究了有多少病毒在多个抗原位点同时出现突变。为了量化这一信息，他们确定了Sydney_2012变异株的一致序列，并将任何给定病毒的抗原位点上氨基酸突变的数量与一致序列进行了比较，结果发现大多数病毒(88%，1268/1449)在抗原位点上出现超过1个突变，52%(754/1449)的病毒在2个或2个以上的抗原位点上出现突变。
为了可视化突变信息，研究人员在系统发生树中细化了每个菌株中存在的氨基酸情况，残基组成模式表明有两簇Sydney_2012病毒种群在全球共同循环。值得注意的是，系统发生树上的4个独立簇(簇I-IV)显示了297H和372N残基的遗传连锁，表明聚合是这种突变谱的机制：集群I中的病毒使用CACAAC密码子对，而集群II至IV中的病毒大多使用CATAAC密码对，也就是说，GII.4Sydney_2012变异株抗原位点A的氨基酸突变模式与差异遗传密码子使用相关。
总的来说，上述基因组分析表明，最具免疫优势的抗原位点之一(A位点)的变化可能解释了sydney_2012的变异株抗原多样化。
为了确定这些突变是否在sydney_2012变异株的抗原特征中发挥作用，研究人员开发了2021年检测到的在抗原位点上出现多个突变的野生型病毒(1503F/Japan/2021、Farmington_Hills_2002)的病毒样颗粒VLPs，用于测试针对祖先sydney_2012变种开发的小鼠单克隆抗体(MAbs)的结合变化(RockvilleD1/US/2012)。
在检测的32个单克隆抗体中，25个映射到可变抗原位点，4个映射到P域的交叉反应表位，3个映射到S域的交叉反应表位。其中24个映射到可变抗原位点的单克隆抗体为阴性，1个单克隆抗体(6E6，抗原位点C)对MD2004-3/US/2004 VLPs呈阳性。在sydney_2012的VLPs中，只有4个单克隆抗体丢失了50%的结合(16C7、25F11、26H2和27H1)，均映射到抗原位点a，也就是说，sydney_2012诺如病毒的品种内抗原变异较小。
为了证实上述研究结果，研究人员还测试了6个受Farmington_Hills_2002变异病毒(031693/US/2003)攻击的成年人血清的碳水化合物阻断活性，结果发现与MD2004-3/US/2004病毒相比，031693/US/2003病毒除抗原位点A上的D295G外，主要抗原位点均无突变，VLPs之间的阻断滴度总体上无显著差异，进一步佐证了上述结论。
综上所述，这项研究利用大规模基因组学确定了sydney_2012病毒中可能与抗原变化相关的遗传多样化模式：297和372两个残基的突变模式与抗原位点A有密切的联系，在GII.4诺瓦克病毒的多样化过程中，这2个残留呈现出强烈的共同进化信号，进一步支持进化约束和祖先表位的回归。
尽管sydney_2012病毒已经传播了十多年，但这项研究的结果表明其衣壳蛋白的抗原性变化很小，并为GII.4诺如病毒的变异内多样化提供了新的见解，可以为疫苗设计提供参考。此外，由于sydney_2012变异已被记录为全球优势毒株，该研究也提出了关于GII.4变异在人群中占主导地位的决定因素的新问题。
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