研究建议：结婚生娃要趁早！男性生育越晚，遗传给后代的基因突变可能就越多

2023-02-23 10:02

如今，一说到结婚生子，很多年轻人就开始摇头叹气。

结婚生子固然美好，可又谈何容易呢？

眼下社会阶层固化，大城市房价居高不下，生活压力也越来越大。

自己的生存都成问题了，哪还有钱来养孩子。

正因如此，很多80后、90后的婚育时间越拖越晚。

虽然晚婚晚育已成为一种常态，但是，对于男性来说，太晚生孩子可能并非一件好事情。

就在近期，一项发表在Nature Ecology & Evolution期刊上的生物学研究发现，和年轻雄性果蝇相比，年长雄性果蝇可能会给后代传递更多的新生基因突变，且这一情况可能和年长果蝇在精子发生过程中清除突变的能力较差有关。

这项研究名为“Transcriptional and mutational signatures of the Drosophila ageing germline”，中文译作“果蝇衰老种系的转录和突变特征”。研究人员来自美国洛克菲勒大学进化遗传学与基因组学实验室。

研究团队将雄性果蝇作为实验对象并分为两组：（1）羽化后48小时的果蝇为“年轻组”，（2）羽化后25天的果蝇为“年长组”。

研究人员对两组果蝇的睾丸生殖细胞进行了单细胞RNA测序，同时对体细胞组织进行了基因组测序（DNA测序）。我们都知道，体细胞的遗传信息不会像生殖细胞那样遗传给下一代。

本研究根据精子发生的过程将生殖细胞分为6种类型：（1）生殖系干细胞（GSC ）/早期精原细胞、（2）晚期精原细胞、（3）早期精母细胞、（4）晚期精母细胞、（5）早期精子细胞、（6）晚期精子细胞。

研究人员通过单细胞 RNA 测序推断基因组突变，然后将它们与基因组数据进行比较，将突变与它们发生的细胞类型相匹配。如果这种突变不存在于同一只果蝇体细胞的 DNA 中，则判定为这是一种新生突变（de novo mutation）。

为了评估年轻组和年长组果蝇之间的突变负担，研究者比较了每种细胞类型中至少检测到一种突变的细胞比例。结果发现，在GSC/早期精原细胞中，与年轻组果蝇相比，年长组果蝇的突变细胞比例稍高。在随后的细胞类型中，精子细胞突变分化明显，年轻组果蝇晚期精子细胞只有8%发生突变，而年长组果蝇晚期精子细胞竟然有40%发生突变。

研究人员比较了年轻组果蝇和年长组果蝇6种突变类型的比例，发现在年轻组果蝇中主要发生T>G和T>C突变。而在年长组果蝇中，突变类型主要为T>A突变。这提示在精原细胞产生过程中可能存在与年龄相关的突变偏倚或基因突变修复偏倚。

那么，这些突变特征的差异的原因是什么呢？

进一步研究发现，在年长组果蝇的GSC/早期精原细胞中基因组维持基因的表达显著低于年轻组果蝇，表明可能是年长组果蝇中基因组维持基因的低活性影响了突变偏倚。

随后，研究人员对211个与DNA损伤修复相关的基因进行了差异表达测试。发现在年轻组果蝇GSC/早期精原细胞中24个DNA损伤反应基因显著富集，而在年长组果蝇中仅有4个基因富集，这说明基因组维持基因表达不足可能会影响精子发生过程中的修复效率。

紧接着，研究人员发现年轻组果蝇GSC/早期精原细胞中富集的主要是RNA聚合酶亚基或参与转录的一些基因。这表明，年长组果蝇的突变特征可能是由转录偶联修复缺陷引起的。

晚期生殖细胞富集基因dN/dS值较早期更高，年轻组果蝇富集基因dN/dS值较年长组更高。研究人员通过比较dN/dS值，探究了衰老过程中基因表达的失调对进化是否存在影响。首先，我们了解一下dN/dS值是什么，简单来说，dN/dS值越大越好，即正向选择占主导地位，有害突变占比越小。

结果发现，在年轻组和年长组果蝇中，晚期生殖细胞富集基因比GSC/早期精原细胞富集基因具有更高的dN/dS值，这一结果表明精母细胞和精子细胞是快速进化或正向选择的来源，突出了晚期精子发生在转录和功能创新中的重要性。出乎意料的是，在相似的细胞类型中，与年长组果蝇相比，年轻组果蝇细胞中富集基因dN/dS更高，提示年轻果蝇比年长果蝇具有更大的进化优势。