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先一起来了解下肿瘤疫苗研究背景:上下滑动查看了解更多

临近死亡的肿瘤细胞释放出的肿瘤抗原经提取、加工和呈递后被T细胞识别杀伤，这一过程称为抗肿瘤免疫，癌症疫苗被设计用于促进这一过程。

临床上，它已被证明能促进肿瘤反应性细胞的活化、增殖和效应功能。

然而，尽管在晚期病人小型试验中，疫苗是安全且具有免疫原性的，其作为辅佐药物能显著提升无进展生存期和无复发生存期，但使用癌症疫苗来根除肿瘤在很多病人中似乎都不可行。

为提升疫苗效率并将其与免疫疗法和标准治疗相结合，关键的步骤都还有待探索。

近期，来自加州大学帕克癌症免疫治疗研究所Lisa H. Butterfield在Science Translational Medicine上发表了题为What’s next for cancer vaccines的观点性文章，讨论了癌症疫苗领域未来的前进方向。

抗原靶点

理想状态下，癌症疫苗需要靶向肿瘤特异性抗原（tumor-specific antigens, TSAs）以避免导致自身免疫反应。

很多疫苗都缺乏这种特异性，它们靶向的是过表达的肿瘤相关抗原（tumor-associated antigens, TAAs）。

FDA在2010年批准了sipuleucel-T用于无症状或微小症状的转移性去势抵抗前列腺癌的治疗，它是一种针对非突变TAA前列腺酸性磷酸酶的自体细胞免疫疗法。

尽管这一抗原在临床试验中被证明是安全且有免疫原性的，但仍存在着自身免疫毒性的潜在风险。

鉴于肿瘤中许多TSAs已被鉴定，如最普遍的驱动致癌突变Kras和p53，约15%病毒驱动的肿瘤中的人乳头状瘤病毒蛋白E6和E7，多种肿瘤细胞都表达的非突变的NY-ESO-1和MAGE家族蛋白等，深入理解T细胞识别抗原的生物学有助于避免抑制性反应，寻找潜力更大的靶标。

同样，DNA损伤产生的新生抗原也可作为免疫疗法的靶点。

目前，全球化的合作已经鉴定出608个T细胞结合的表位，决定多肽表位免疫原性的5个因素分别是强MHC结合亲和性、长半衰期、高表达、低亲和性或高异质性。

尽管新生抗原既提升了靶向肿瘤的特异性又刺激了T细胞的高活性，但其是不是更为有效的抗原靶点还有待证明。

一方面，近期研究表明这些T细胞也会耗竭，另一方面，新生抗原是肿瘤早期还是晚期产生的也很关键。

还有一类TSA是不明确的肿瘤裂解物，包括非肿瘤自身抗原和免疫抑制因子，因此相关疫苗效应很难衡量。

癌症疫苗是当前的热门研究方向，灭活肿瘤细胞可诱导有效的抗肿瘤免疫反应，然而，这种方法的有效性受到限制，因为它不能在诱导免疫反应之前杀死肿瘤细胞。

与灭活肿瘤细胞不同，活的肿瘤细胞具有追踪和靶向肿瘤的能力。

日前，市值千亿美金的mRNA药物头部企业BioNTech公司CEO Ugur Sahin在采访中表示，其公司mRNA肿瘤治疗性疫苗产品最早将于2030年前上市，引发行业众多讨论。

靶点发掘与验证，一直是创新药物研发的痛点问题之一，尤其对以肿瘤抗原为靶标的治疗性疫苗来说，更为关键。

二代测序技术的发展和普及、人工智能机器学习算法的迭代和应用，新冠疫情催生下的mRNA技术难点的加速突破及商业化落地，使mRNA肿瘤治疗性疫苗成为可预期的未来。