我们一岁啦 |《自然-心血管研究》一月刊

我们一岁啦

我们怀着无比喜悦和激动的心情，在此庆祝《自然-心血管研究》的一周年纪念。

包括Framingham心脏研究在内的开创性队列研究极大地深化了人们对心血管疾病的认识。然而，这些研究难以确定罕见风险因素对人体健康的影响。这促进了英国生物样本库（UK Biobank）的发展。英国生物样本库是一个生物医学数据库，其中涵盖50万人的健康和遗传信息。

虽然英国生物样本库的规模很大，但它并非英国人口的代表样本。例如，在英国生物样本库中，2.4%的45–54岁女性自报患有心血管疾病（CVD），而这一比例在英国总人口中为10.3%。尽管存在一些局限，但英国生物样本库的规模使其成为探索新的CVD遗传风险因素——克隆性造血（CH）——的宝贵资源。随着年龄的增长，正常组织获得了体细胞突变。在某些情况下，这些突变会使所在细胞获得适应性优势并发生扩增（称为“克隆”）。该过程发生在造血干细胞内时即被称为CH。外周血样本测序可用于评估CH，驱动造血的常见突变与血液恶性肿瘤的常见驱动因素（如DNMT3A、TET2和ASXL1）相重叠。过去十年的研究表明，CH与更糟的健康结果有关。有力证据表明，CE导致血液恶性肿瘤和心血管疾病的风险增加。不同器官系统的多种健康结果也和CH有关，其中包括慢性阻塞性肺病、重症COVID-19感染和慢性肾病的风险增加。然而，CH发生的分子途径及其对疾病的影响尚不明确。

已有研究表明，补充肠道微生物代谢物乙酸盐和丁酸盐能降低高血压实验模型的血压。然而，这些代谢物的转化潜力尚待发掘。在本文中，我们通过临床证据表明，乙酸盐和丁酸盐可降低未经治疗的高血压患者的血压。

纤维在到达结肠前都未被消化。到达结肠后，部分纤维在肠道微生物群的作用下发酵，产生名为短链脂肪酸（SCFAs）的代谢物，如乙酸盐和丁酸盐。SCFAs可降低实验模型的血压，但其转化潜力尚不清楚。在本文中，我们介绍了一项II期、随机、安慰剂对照的双盲交叉试验（澳大利亚新西兰临床试验注册中心ACTRN12619000916145）的结果，试验使用益生元乙酰化和丁酰化高直链玉米淀粉（HAMSAB）作为补充剂。20名未经治疗的高血压患者被随机分为两组（每组人数可能不等），分别服用40 g/天的HAMSAB或安慰剂，为期3周，试验两阶段之间有3周的洗脱期。试验的主要终点是动态收缩压降低。次要终点包括循环细胞因子、免疫标志物和肠道微生物组调控的改变。接受HAMSAB治疗的患者的24小时收缩压表现出临床相关降低——这种变化与患者的年龄、性别和体重指数无关，且未有任何不良反应。HAMSAB提高了乙酸盐和丁酸盐的水平，改变了微生物生态系统，并使SCFA生产者的比例升高。总之，HAMSAB益生元干预是一种有前景的治疗手段，可为原发性高血压患者提供SCFAs并降低其血压。

为进一步理解心力衰竭和心脏病的发病机制，有必要深入研究启动子和增强子的动态转录活性。在这项研究中，我们利用帽分析基因表达（CAGE）来识别并量化21个健康成人心脏和10个衰竭成人心脏的4个心腔中转录调控元件（TREs）的活性。我们识别了与14519个基因表达相关的17668个启动子和14920个增强子。我们展示了这些调控元件是如何在心脏的不同区域、在健康和衰竭的心脏中，以及在缺血性与非缺血性心力衰竭样本中交替转录的。与心脏疾病相关的单核苷酸多态性（SNPs）似乎在TREs中富集，这可能影响等位基因特异性转录因子的结合。总之，我们的开源心脏CAGE图谱将服务于心血管界，使人们能深入理解心脏基因调控网络在心血管疾病及其治疗中的作用。

心肌细胞表面蛋白既是药物靶点，又是区分细胞表型和疾病状态的有用生物标志物。在此，我们开发了一个分析平台——CellSurfer，它能对一定数量细胞的表面蛋白质组（surfaceome）进行定量分析。我们将CellSurfer应用于分离的原代人类心肌细胞。我们报道了1144种N-糖蛋白的表面定位和胞外结构域的实验证据，包括细胞类型限制性和区域限制性糖蛋白。我们确定了健康心肌细胞特有的表面蛋白LSMEM2，并验证了一种用于细胞计数和成像的抗LSMEM2单克隆抗体。多能干细胞衍生物及其初始相对物表面蛋白质组之间的差异对药物筛选和疾病建模具有重要意义。最后，包括LSMEM2在内的20%的细胞表面蛋白，在衰竭心肌细胞和非衰竭心肌细胞中的丰度不同。这些研究成果将推动用于药物递送、疾病建模、免疫表型分型和活体成像的细胞类型特异性和器官特异性靶点的发展。

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