再论“战或逃反应” |《自然-心血管研究》十一月刊

再论“战或逃反应”

Papa等利用基因改变的小鼠，发现Rad磷酸化和钙内流的增加对心脏的“战或逃反应”至关重要。

目前，人们对心肌梗死（MI）后心室重塑的机制认识尚浅。在这项研究中，我们利用小鼠MI模型开展了空间转录组学和单核RNA测序（snRNA-seq）的综合分析，发现机械应激反应基因在边界区表达，并在MI后的左心室重塑中发挥着关键作用。我们对MI后的心脏组织进行snRNA-seq和空间转录组综合分析，发现了早期出现在边界区的独特集群，其高表达Csrp3等机械感应基因。AAV9介导的基因沉默和Csrp3过表达证明，Csrp3的上调通过调控机械感应相关的基因，在预防MI后心脏重塑中发挥着关键作用。总之，这项研究不仅分析了MI后的时空分子变化，而且强调了边界区的机械感应基因在左心室重塑中的适应性调节作用。

战或逃反应包括β-肾上腺素诱导的心率增加和收缩力增强。在这项研究中，我们揭示了心脏固有收缩力储备的主要机制。研究结果显示，钙通道抑制蛋白Rad中的4个蛋白激酶A（PKA）磷酸化残基对于控制基础钙电流和β-肾上腺素调控的心肌细胞钙内流增强至关重要。即便有完整的PKA信号传导至其他钙调控蛋白，阻碍Rad-磷酸化位点突变体小鼠（4SA-Rad）中肾上腺素能钙通道的激活也会产生显著的生理效应：心率降低伴随着间歇增加、基础收缩力减弱、β-肾上腺素能收缩反应几乎完全停止、运动能力减弱。相反，突变体钙通道β亚基的表达足以将基础钙内流和收缩力提升至野生型小鼠经肾上腺素增强后的水平，从而挽救4SA-Rad小鼠的衰竭心脏表型。因此，阻断Rad和钙通道之间的相互作用为新一代治疗方法——尤其是用于增强心脏收缩力的疗法的开发——奠定了基础。

剖析动脉粥样硬化中适应性免疫应答的调节途径具有较强的治疗意义。在本文中，我们报道了脂质G蛋白偶联受体GPR55在脾脏浆细胞（PC）中高度表达，并在动脉粥样硬化和不稳定斑块或破裂斑块（相较于稳定斑块）形成时在小鼠脾脏中上调。与相应的对照组相比，Gpr55缺陷小鼠的动脉粥样硬化斑块更大，坏死核心体积也更大。GPR55缺失会过度激活B细胞，扰乱PC成熟，并导致IgG过量生成。B细胞特异性Gpr55耗竭或Gpr55缺陷B细胞过继转移，足以促进斑块形成和IgG滴度升高。在体外，内源性GPR55配体溶血磷脂酰肌醇（LPI）促进PC增殖，而GPR55拮抗作用会阻碍PC成熟，并增加其线粒体含量。综上所述，这些发现为B细胞中的GPR55作为动脉粥样硬化中适应性免疫应答的关键调节因子提供了明确的证据。

可遗传的种系因素一度是心血管疾病遗传结构研究的重点。近期的研究则揭示了体细胞突变在血液细胞中的作用。这些机制研究、多组学研究和表型分析，为心血管精准医学新范式开辟了前景。

近50年前的研究表明，动脉粥样硬化斑块中的单克隆性富集。尽管当时的研究人员认为慢性感染是克隆性的驱动因素，但既往的研究表明，在动脉粥样硬化负荷较重的患者体内，外周血淋巴细胞的突变负荷更大。衰老的造血干细胞预防和修复DNA复制错误的能力也的确更弱。虽然改变干细胞适应性的突变的获得、保留和克隆扩增是癌变的标志，但由于之前的科学文献较少，突变在CVD中的作用并不明显。

新冠肺炎大流行引发了一波心理困扰的浪潮。在本文中，我们讨论了心理困扰加重新冠病毒感染对心血管结局不利影响的生物行为机制，同时研究了护理COVID-19患者的压力如何增加了医护人员的心血管风险。

在新冠肺炎大流行早期，带有潜在心脏代谢风险因素（包括肥胖、糖尿病和高血压）的患者更有可能发展为重症新冠肺炎。此外，许多新冠肺炎患者出现心血管并发症，如急性冠状动脉综合症（ACS）、卒中、心肌炎、心律失常和心力衰竭。如今我们认识到，很多新冠肺炎患者的康复之路十分漫长，有将近30%的新冠确诊患者出现疲乏、呼吸困难和运动不耐受等长期症状。研究人员指出，某些长期症状乃是源于新冠病毒感染相关的心血管损伤。据推测，新冠病毒可通过多种生物学途径影响心血管系统，包括病毒本身造成的直接和间接损伤，这种损伤程度与病毒接种量和宿主免疫应答相关。已有研究表明，新冠病毒会增加炎症、内皮细胞活化和微血管血栓形成。然而，这些模型尚未充分关注心理困扰的潜在放大作用。

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