Lp(a)是一类独立的脂蛋白，不是由VLDL转化而来，也不转化为其他脂蛋白，其浓度基本不受性别、年龄、饮食和外界物理因素的干扰，但不同种族和地区患者的Lp(a)浓度不同（浓度主要由遗传因素决定）。目前，Lp(a)被认为是心血管疾病的独立危险因素，包括心肌梗死、卒中和外周血管疾病，以及钙化性主动脉瓣狭窄。为什么Lp(a)暂未成为干预靶点呢？在第十六届东方心脏病学大会（OCC 2022）上，四川大学华西医学院祝烨教授就三个方面分析Lp(a)成为干预靶点所面临的问题。
Lp(a)其核心蛋白颗粒结构与LDL相似，由LDL样微粒（LDL和ApoB组成），外围包绕着亲水性apo(a)。Lp(a)中特性的糖蛋白即Apo(a)几乎都在肝脏中合成，通过氧化磷脂（OxPL）与apoB通过共价二硫键的结合。其中，OxPL、 LDL颗粒、Apo(a)是Lp(a)的三大致病成分。
人类编码Apo(a)的LPA基因位于6号染色体，是由纤溶酶原的基因进化而来。纤溶酶原包含一个蛋白质结构域和5种类型的Kringle结构域（KI-KV）；而人类的LPA基因在进化过程中，KI-KIII已经丢失，只存在KIV、KV和蛋白酶结构域，且该蛋白酶结构域也因基因突变失去了纤溶酶活性。
LPA基因中最特别的是KIV结构域：KIV含有10个亚型，其中KIV1和KIV3-10均只有单一拷贝，而KIV2的拷贝数具有明显的基因多态性，数目从1～40以上不等。正是KIV2的不同拷贝数，决定了每个个体Lp(a)的分子量大小、血浆浓度和致病性。
Lp(a)水平在人群中一般呈偏态分布。与正常分布的LDL-C水平不同，Lp(a)水平在大多数人群中是偏斜的，大多数个体（约70％）的Lp(a)水平＜30mg/dL。德国人群研究中Lp(a)中位数为11.4mg/dL，但在中国的查体人群中Lp(a)中位值为5.6mg/dL。中国既往患CAD的人群Lp(a)同样呈偏态分布，整体水平高于查体人群为15.17 mg/dL。对于既往出现AMI的高龄患者，Lp(a)＞30mg/dL已成为预测心血管死亡事件的独立危险因素。纳入两项大规模研究CCHS和CGPS的研究结果显示，Lp(a)水平与心血管和全因死亡高风险相关，但与非心血管死亡无关。Lp(a)水平每增加50mg/dL，心血管病死亡率危险比为1.16，对于全因死亡风险比为1.05。关于Lp(a)致心血管风险增高的切点值，不同国家指南和共识中的推荐并不一致，较多使用的是50mg/dL。但根据中国人群的现有研究数据，最新的《脂蛋白(a)与心血管疾病风险关系及临床管理的专家科学建议》倾向于支持将30mg/dL作为风险增加的切点。ELISA作为“金标准”可用于评价各种商业化试剂，但此方法主要运用于科研。免疫比浊法可全自动大批量分析，适用于临床检测检验。检测抗体包括抗Apo(a)和ApoB100的单或多克隆抗体。目前准确测量Lp(a)面临着诸多挑战，如由于Apo(a)分子的KIV-2拷贝数不同，重复抗原决定簇以不同数目存在于不同的Apo(a)颗粒上。如果检测抗体对KIV-2位点存在反应，则对于不同Apo(a)异构体的免疫反应活性不同，产生测量误差。为了避免Apo(a)KIV-2多态性的影响，只有使用可识别每个Apo(a)上仅有一个Kringle结构的蛋白片断的抗体，才能准确地检测Lp(a)。此外，应使用一种对Apo(a)异构体不敏感且与纤溶酶原无交叉的单克隆抗体。检测分为质量浓度法和摩尔浓度法，质量浓度法存在局限性——无法精确测量Lp(a)颗粒的总质量。将Apo(a)的浓度报告为nmol/L解决了质量浓度的这些局限性，因为它量化了总Apo(a)粒子数，不依赖于Lp(a)本身的分子量，且有利于准确的风险评估。对于Lp(a)升高的患者，管理原则是降低总体ASCVD风险，控制伴随的各种血脂异常。一项孟德尔随机研究显示，需要有一个较大的Lp(a)绝对值降低（65.7～100.0mg/dL），才可能产生临床上有意义的心血管风险降低。目前可显著降低Lp(a)的治疗有RNA靶向疗法和脂蛋白置换术。前者相关药物暂未上市，后者虽能使Lp(a)水平在短时间内明显下降，但是停止治疗后Lp(a)水平会回升。
英国共识建议对于Lp(a)水平升高（＞90nmol/L）的患者，需降低总体动脉粥样硬化风险、控制血脂异常、并根据HEART-UK脂蛋白置换术声明考虑脂蛋白置换术。在中国，考虑到治疗费用高、效果不持久且涉及有创操作，脂蛋白置换术并不作为常规推荐。RNA靶向疗法中的反义寡核苷酸药物Pelacarsen(TQJ230)可与Apo(a)的mRNA相结合，抑制其功能，阻止Apo(a)合成，使Lp(a)水平降低70%-90％。目前，Horizon研究，一项随机双盲、平行组、安慰剂对照、多中心3期临床试验，旨在支持Pelacarsen降低确诊CVD和Lp(a)升高患者的心血管风险这一适应证，结果值得期待。祝烨教授总结，我国有待开展高水平、大样本、覆盖不同区域人群的流行病学研究，以进一步明确中国人群的Lp(a)水平分布情况，以及更适合中国人群的Lp(a)风险切点。其次，需要开发真正对Lp(a)异构体不敏感的商业化检测方法，从而提高Lp(a)检测的准确性，并逐步推动Lp(a)检测的标准化。最后，需要尽快在随机对照临床试验中检验可以特异性降低Lp(a)的干预措施，如反义寡核苷酸类药物和siRNA，以及其对Lp(a)升高患者CVD预后的影响。
