SETDB1：1/3 SCI在9+期刊，临床科研新贵；由肿瘤研究扩展到多种代谢、神经系统疾病

2022-04-30 01:04

Knowledge is power.

Bringing medical advances from the lab to the clinic.

（👆，仅限于医生和生物科研者）

关键词：SETDB1；基金；临床科研

导言：
SETDB1（组蛋白甲基转移酶 1，SET domain bifurcated 1）是一种在细胞发育过程中，至关重要的组蛋白甲基转移酶，为肿瘤发展、转移的关键因素，是肿瘤治疗中的关键靶点(例如，肿瘤中SETDB1-1q21.3的扩增与免疫排斥与对免疫检查点阻断的抵抗有关；H3K9处的异常组蛋白甲基化促进了肿瘤抑制基因的沉默，导致了癌变)；SETDB1的表观遗传沉默可抑制肿瘤的内在免疫原性，为抑制肿瘤固有免疫原性的表观遗传检查点，可提高PD-1抗体的疗效。
（PMID: 33953401；PMID: 33953401，PMID: 32486217，PMID: 34299035，PMID: 28076698）

A）,SETDB1的蛋白质结构域结构。

（SETDB1的蛋白质结构域结构。

人类SETDB1蛋白（1291个氨基酸，143kDa）在其N端部分包含三个Tudor结构域(TTD)和一个甲基-CpG结合结构域(MBD)，然后是一个分裂的SET结构域（pre-SET、SET和post-SET）。TTD与已通过K14乙酰化结合K9甲基化修饰的组蛋白H3尾部结合。包含pre-SET、SET和post-SET结构域的C末端区域负责H3K9特异性赖氨酸甲基化。SETDB1的SET结构域有一个长插入，它被UBE2E酶单泛素化，不依赖于E3连接酶（在人的K867或小鼠的K885上），这种单泛素化高度增强了SETDB1的甲基转移酶活性。在SETDB1的N端区域，有一个功能性SUMO相互作用基序(SIM)靠近核输出信号(NES)和核定位信号(NLS)。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32486217/）

B）,SETDB1的招募和H3K9me3的扩散。

（SETDB1的招募和H3K9me3的扩散。

SETDB1主要位于细胞质中，而核SETDB1被蛋白酶体途径降解。ATF7IP促进SETDB1的核输入并抑制SETDB1的核输出和蛋白酶体降解。此外，ATF7IP介导的SETDB1核积累增强了其泛素化、酶促活性更高的形式。SETDB1与SUMO化的KAP1相互作用并通过KRAB-ZFP/KAP1途径被招募到逆转录元件，然后SETDB1介导逆转录元件中的H3K9me3。人类沉默中心(HUSH)组件通过MPP8的染色质域结合H3K9me3，这可能需要H3K9me3传播。ATF7IP含有H3K9样序列，被G9a/GLP甲基化。ATF7IP的甲基化被MPP8识别，而被G9a/GLP甲基化的残基是有效的前病毒沉默所必需的。HUSH复合物可能通过甲基化ATF7IP和MPP8之间的相互作用，被招募到SETDB1靶点。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32486217/）

C）,SETDB1及其辅因子的作用机制和后续功能。

（SETDB1及其辅因子的作用机制和后续功能。
a.与特定基因位点的H3K9三甲基化一起，SETDB1-KRAB-KAP1、SETDB1-DNMT3A、SETDB1-PML、SETDB1-ATF7IP-MBD1复合物的形成在组蛋白甲基化、染色质重塑和转录抑制过程中起关键作用，这导致相应的生理功能，包括ERV沉默、XCI和肿瘤抑制基因的抑制。
b.SETDB1由于其不同的表达模式而在植入前阶段发挥不同的作用；它通过抑制分化相关基因和滋养细胞基因来维持mESCs的多能性，同时通过正向调节与iPSC重编程和自我更新相关的基因来促进自我更新。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8306223/）

D）,SETDB1在不同癌症中的功能和调控机制。

（SETDB1在不同癌症中的功能和调控机制。
a.SETDB1在各种癌症中的表达不同，表明SETDB1可能作为癌蛋白或肿瘤抑制因子。
b.在肺癌中，SETDB1通过自身突变、miR-29s/SETDB1/TP53通路、LINC00476和miR-409-3p下调，而SETDB1在过表达/扩增或生长因子诱导下被上调。SETDB1通过正向调节SOD1、AKT甲基化和WNT/β-catenin通路，同时负向调节FosB的表达来促进肺癌的发展。此外，SETDB1与SMAD2/3连接并下调EMT生物标志物以抑制肺癌的发展。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8306223/）

除肿瘤外，SETDB1还与亨廷顿病、Prader-Willi综合征、一过性新生儿糖尿病、原发性高草酸尿、自闭症谱系障碍、性腺机能减退、前列腺肥大、前列腺腺瘤、纤维化（先天性眼外肌纤维化、肺纤维化）等疾病相关，分别探明SETDB1的作用机制，一直以来都是顶级期刊、基金资助、临床研究、药物研发上市的多重热点。
SETDB1研究成果33.2%发表在9分+期刊，7.8%发表在24分以上期刊；并且最近几年的论文发表数量增速堪比火箭。绝对是万众瞩目的热点。

(SETDB1研究发表的期刊分布及时间分布）

为了解目前在SETDB1领域的研究进展，我们对发表的论文做了全面解读，以找到这方面的研究热点及哪些期刊喜欢SETDB1研究，目前最活跃的研究机构、最有影响力研究人员、最重要的研究论文等。
检索数据库：Medline
检索工具：文献鸟/PubMed
检索时间：April 27, 2022
检索及分析机构：Healsan Consulting LLC（美国恒祥咨询）; Stork（文献鸟）
检索词：SETDB1*[Title/Abstract]

一，SETDB1研究论文大数据分析
SETDB1论文发表的

时间和国家分布

全球已经在SETDB1领域发表了422篇Medline收录的文献；文献鸟则检索到421篇，对其中的420篇进行分析。
时间分布显示，可以看到针对SETDB1的研究论文数量，2018年有39篇，2021年为55篇。
国家分布可以看到，美国发表的文章数占35.9%；
中国发表的研究论文数量为81篇，占19.3%，排在第二位；
日本、德国和法国分列第三到五位。

（SCI论文的时间和国家分布）

学术机构排名

江原国立大学(韩国)、东京大学、弗里德里希·米歇尔生物医学研究所（瑞士）、不列颠哥伦比亚大学(加拿大)、西北农林科技大学等所在大学发表的论文最多。

纪念斯隆凯特琳癌症中心、华科同济医院、南方医院、琼森综合癌症中心(UCLA)（美国）、莫菲特癌症中心（美国）、德克萨斯大学MD安德森癌症中心、河南省人民医院、布莱根妇女医院等是发表论文最多的医院。

（全球发表论文的机构排名）

研究热点基因和相关疾病

如下图所示，显示TRIM28、FOSB、MBD1、TP53、SETDB2等是SETDB1研究中最受关注的位点。

肺癌、黑色素瘤、大肠癌、乳腺癌、间皮瘤等是SETDB1研究中最关注的疾病。

SETDB1研究也涉及白血病、艾滋病病毒、前列腺癌、 Prader-Willi综合征、精神分裂症、胃癌、肝癌等疾病。

（SETDB1研究相关的基因和疾病）

SETDB1研究
的关键词

包括（组蛋白、甲基转移酶、甲基化）、癌症、沉默、干性、染色质和表观遗传等。

哪些期刊喜欢SETDB1研究？

可以看到发表SETDB1相关研究最多的杂志是Nat Commun (IF=14.9)、 J Biol Chem (IF=5.2)、 PLoS One (IF=3.2)、 Biochem Biophys Res Commun (IF=3.6)、 Nature (IF=50)、 Epigenetics Chromatin (IF=5)、 Mol Cell (IF=18)等。

（发表论文的杂志分布）

这些期刊的影响因子、分区、接受时间等如下所示。

最有影响力学者及其关系网。

国际SETDB1研究论文中
最有影响力的学者。

（学术大咖及其关系网。）

学者影响力是基于
学者在该领域的论文影响因子总分。

其中北卡罗来纳大学教堂山分校的Wang, Hengbin；The Wistar Institute(美国)的Ivanov, Alexey V；南巴黎大学的Fritsch, Lauriane；京都大学（日本）的Matsui, Toshiyuki；波士顿儿童医院的Ceol, Craig J；不列颠哥伦比亚大学（加拿大）的Karimi, Mohammad M；昆士兰医学研究所的Macgregor, Stuart；弗里德里希·米歇尔生物医学研究所（瑞士）的Towbin, Benjamin D；庆应义塾大学(日本)的Takada, Ichiro；加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院（美国）的Sridharan, Rupa和Plath, Kathrin等在SETDB1研究领域最为活跃。

二，SETDB1研究领域
的经典论文

除了发表论文的数量和研究者论文影响力之外（数量+质量），单篇论文被引用次数是评价其学术影响力的重要指标。
所以我们通过大数据分析找到高引用论文，即领域内的经典论文。
从下图可以看出SETDB1研究领域论文的爆发，及经典论文的分布。

高引用文章大多是该领域的经典文章，适合于在撰写立题依据或者综述时引用。

如果我们只看最近发表的重要论文时，可以看到2021、2022年新发表的论文中，既有对疾病的长期跟踪临床研究，也有新药研发、基础医学技术、机制研究，
涉及的病症主要包括多发性骨髓瘤、乳腺癌、腹膜间皮瘤、胸膜肿瘤、肝细胞癌、HIV、SARS-CoV-2；
涉及的研究方法、研究重点包括内分泌治疗、化疗、耐药性、预后不良、WEE1抑制、转录抑制、转录沉默与发育、沉默内源性逆转录病毒、全基因组CRISPR筛选、基因表达谱、平衡增强子、ACE2、HP1、microRNA-381、H3K9me3/H3K36me3、SETDB1/NSD、SETDB1-likeMET-2、METTL3、miR-7/Sp1轴、SETDB1与PELP1的相互作用、TASOR、CNOT1RNA降解途径、MMP3/10转录、zeste同源物2的增强剂、SETD1B、SETDB1、SETD2和CFP1的表达、功能性CTCF位点、靶向Atf7ip-Setdb1复合物、m6AmRNA甲基化的全转录组动力学、神经元特异性染色体、表观遗传标记、表观遗传抑制因子、表观遗传修饰剂、选择性阻断转录因子活性、少突胶质细胞转录因子2OLIG2、激活ERV和dsRNA通路、髓鞘生成、肺纤维化上皮间质转化、甲基转移酶和去甲基化酶的蛋白质稳定性、癌症干细胞免疫逃逸、卵母细胞和颗粒细胞等。

三，如何开启自己的
SETDB1研究

除了前面内容，您已经深信不疑的是：SETDB1研究很值得做。尤其是研究生选题，可能这是一辈子课题的好起点。
问题是：如何开始呢？最简单的方法：从模仿，到超越。

基础研究学者：比如不列颠哥伦比亚大学（加拿大）的Lorincz, Matthew C；韩国科学技术研究院的Kang, Yongkook发表的SETDB1受体信号、甲基化介导的沉默、与干细胞发育作用机制相关的系列研究论文。

临床科学家：可以参照麻省总院的Griffin, Gabriel K；厦门大学附属第一医院的Mo, Wei发表的关注表观遗传失调（调节颗粒细胞、基因组不稳定性、沉默抑制)、坏死性凋亡（肠道干细胞、少突胶质细胞）与髓鞘生成过程、肿瘤、肠道炎症相关的系列研究论文，机制结合临床研究，由浅入深。

如果要做转化，则可以参照弗里德里希·米歇尔生物医学研究所（瑞士）的Delaney, Colin E；东京大学的Sakai, Juro，致力于SETDB1与转录沉默、发育、与甲基化、脂肪细胞的基础研究开发到临床应用探索。

而最容易的切入点还是经典一套：SETDB1通过A因子/蛋白途径调控了（抑制/增强）B信号通路从而抑制/增强了C疾病/细胞的D功能。比如这篇文章标题的描述。

小结：
通过针对SETDB1论文的大数据分析，我们可以快速了解该领域研究的总体势态、研究热点、重要机构、突出学者、经典论文及这些论文发表的期刊分布。
1）SETDB1研究，目前是医生科学家最好的切入时机。一方面，SETDB1的机制已经比较清楚；另一方面，目前针对SETDB1在不同类型的肿瘤、及并发症的干预效果研究还远远不够。
2）针对SETDB1研究，目前发表了422篇Medline论文，且论文数量快速增长。且有非常高的比例发表在高质量期刊上。美国、中国、日本、德国和法国在SETDB1研究中处于领先。
3）SETDB1研究发文最多期刊是Nat Commun (IF=14.9)、 J Biol Chem (IF=5.2)、 PLoS One (IF=3.2)、 Biochem Biophys Res Commun (IF=3.6)、 Nature (IF=50)、 Epigenetics Chromatin (IF=5)、 Mol Cell (IF=18)等。有33.2%的研究发表在影响因子大于9分的期刊,7.8%发表在24分以上期刊。
4）SETDB1研究领域广泛，除了包括肿瘤本身，还包括肿瘤相关并发症、亨廷顿病、Prader-Willi综合征、一过性新生儿糖尿病、原发性高草酸尿、自闭症谱系障碍、性腺机能减退、前列腺肥大、前列腺腺瘤、纤维化（先天性眼外肌纤维化、肺纤维化）等领域。
5）针对SETDB1研究最有影响力的论文，已经由机制探索、细胞和动物实验，转向临床转化和研发。

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