“HER2”的这种新亚型，到底怎么回事儿？

文 | 菠萝

全新的肿瘤类型

世界上有多少种肿瘤？

我不知道，因为这个问题的答案每天都在变。

以前，我们把癌症按器官分成有限的大类，比如脑瘤、乳腺癌、白血病等，但随着分子生物学和精准医疗的兴起，现在的癌症类型已经越来越多。最典型的代表就是肺癌和乳腺癌，不光每一类都可以分出好多种，而且亚型还逐年增加。

比如仅晚期肺癌就至少分出了十多种，比如EGFR突变肺癌、ALK突变肺癌、KRAS G12C突变肺癌、PD-L1高表达肺癌等。

为什么要越分越细呢？主要因为治疗手段变多了。

癌症的新分类，往往是和新药的出现直接挂钩的。如果大家都是一样的治疗，那当然没必要分，但如果不同人群适合不同疗法，那就需要分开对待。之所以有前面那些不同肺癌类型，就是因为最近20年陆续出现了EGFR靶向药，ALK靶向药、KRAS靶向药，PD-1类免疫药等。

就像如果餐厅菜单上只有白米饭，那根本不用区分客人喜好，但现在后厨进步了，有了辣子鸡、佛跳墙和臭桂鱼，那我们自然就要问：你是什么类型的吃货？至少你得问一句：你吃不吃辣？

知道客人吃辣，才考虑辣子鸡；知道患者是EGFR突变，才考虑EGFR靶向药。

近年来，最值得关注的临床治疗亚型之一，就是“HER2低表达”肿瘤。它对乳腺癌的精准医疗意义重大，未来还很可能扩展到别的肿瘤类型。

HER2亚型的变化

HER2属于致癌基因，对很多肿瘤细胞生长很重要。它主要分布在肿瘤细胞的表面，如果HER2表达量很高，就容易刺激细胞生长。

HER2在乳腺癌中的研究最多。根据肿瘤表面HER2蛋白的多少，乳腺癌患者传统会被分为HER2阳性和HER2阴性两大类。

顾名思义，阳性的肿瘤细胞HER2蛋白很多，而阴性细胞HER2蛋白少。由于HER2蛋白主要存在于细胞表面，这就很像有的人头发浓密，有的人没有头发稀少。

乳腺癌区分HER2阳性和阴性很重要，因为HER2阳性乳腺癌细胞生长往往依赖HER2蛋白提供的生长信号，而科学家在过去20多年开发了好几种针对性的HER2靶向药，比如曲妥珠单抗，帕妥珠单抗、吡咯替尼、奈拉替尼等。

它们就像打架高手，会薅住癌细胞的头发，把它一阵狂扁，从而导致癌细胞死亡，控制肿瘤进展。

而HER2阴性的肿瘤细胞，由于没有能薅的头发，HER2靶向药一般就发挥不了，只能干看着。

怎么知道自己属于阳性还是阴性呢？

看病理报告！

乳腺癌患者如果看自己的病理报告，会发现HER2这个指标边上有个数字，分为了0（或者-）、1+、2+、3+这4档，这是一种叫“HER2蛋白免疫组化检测”的结果。原理大家不用了解，总之数字越大，表示肿瘤的HER2蛋白表达量越高。

如果是3+，那就是阳性，如果是0和1+，就是阴性，而2+的肿瘤，则需要做另外一个叫“原位杂交（FISH）”的检测，如果这个检测是阳性，那就和3+的一样归为“HER2阳性”，如果是阴性，那就是0和1+一样，都被归为“HER2阴性”。

按照这种分类，中国乳腺癌中阳性患者占了约25%，阴性占了75%。

但大家能看出，这种分类其实是比较粗糙的。最明显地就是，0和1+/2+怎么能是一样的阴性呢？

在阴性乳腺癌患者里面，其实还可以再细分成两类：0是几乎没有HER2的，算是真正地阴性，而1+/2+是表达一些HER2蛋白，只是量不是特别高的。

0是没头发，光头锃亮，而1+/2+其实有些稀稀拉拉的头发，就是少而已。

表达一些HER2蛋白的肿瘤，其实不是阴性，应该叫“HER2低表达”，就像稀稀拉拉有些头发的人，其实不是光头，应该叫“头发少”。

既然有区别，那为啥把它们都归为阴性呢？是因为它们以前对靶向药的响应没什么区别。

临床研究显示，HER2低表达的乳腺癌患者，用了以前的HER2靶向药后，都基本没有效果，和不表达HER2的乳腺癌差不多。所以，为了简单，一直以来，不管HER2蛋白是完全没有，还是有一点，这些乳腺癌都统统归入了“HER2阴性”的行列。

说白了，主要是以前HER2靶向药薅头发能力有限，所以无论是“没头发”，还是“头发少”，都薅不到啥东西！

但现在情况变了！

乳腺癌的治疗要开始区分“没头发”和“头发少”了，因为一类叫“HER2抗体偶联药物”的新药出现了，它对“HER2低表达”的肿瘤有效！

抗体偶联药物

2022年8月，美国FDA批准上市了第一个针对HER2低表达肿瘤的新型靶向药：注射用德曲妥珠单抗（缩写为T-DXd）。它属于一类新的药物，叫抗体偶联药物。

研究显示，HER2低表达的乳腺癌患者使用T-Dxd，治疗效果显著优于目前的标准疗法：化疗。整体的中位无进展生存期从5.1个月，提高到了9.9个月，而中位总生存期从16.8个月，提高到了23.4个月。

在中国，另一个抗体偶联药物维迪西妥单抗（RC48）也在早期研究展示出对HER2低表达乳腺癌的治疗潜力，目前正在更大规模验证中。

随着T-DXd的上市和更多药物的出现，可以预见，“HER2低表达乳腺癌”将成为一种新的临床治疗亚型。据估计，高达50%的乳腺癌患者都属于这一类。它们将逐渐和真正HER2阴性的患者区分开，使用针对性的治疗手段。

激素受体阳性乳腺癌会被进一步细分，其中“HER2低表达”的患者，如果使用内分泌药物和CDK4/6靶向药等出现耐药 ，目前很多只能换化疗，未来也可以考虑T-DXd这类新药。

三阴性乳腺癌也将被进一步细分，其中 “HER2低表达”的患者，不再是三阴，而变成了“两阴一低”。她们以前主要药物是化疗，而现在也有了新选择。

对HER2检测结果的解读，将发生变化。

在乳腺癌领域，“HER2低表达”肿瘤的精准医疗时代已经到来。

T-DXd等抗体偶联药物并不会完全取代以前的药物，而是给医生手里增加了一个很好的新武器。未来我们会见到大量T-DXd和各种药物的联用，很值得期待。

从新药中获益的应该不只是乳腺癌。很多别的肿瘤表面都会表达HER2蛋白，尤其是胃癌、肺癌等。我们已经知道，T-DXd等HER2抗体偶联药物对HER2阳性的胃癌和肺癌也有效，那对其它类型的HER2低表达肿瘤效果如何呢？临床研究正在进行中，我们拭目以待。

我相信未来越来越多肿瘤，都会在诊断的时候进行HER2蛋白检测，从而明确判断它到底是阳性、低表达还是阴性。

我相信好消息还会越来越多，我们离把癌症变成慢性病的梦想会越来越近。

致敬生命！

参考文献：

1.《HER-2 低表达乳腺癌临床诊疗共识（2022 版）》

2. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. NEJM June 5, 2022

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