Cell Discovery | 张哲课题组与合作者共同揭示EGFR/HER2二聚体的结构和功能特点
EGFR与HER2相互作用弱是影响复合物稳定性和结构解析的关键因素。作者巧妙地在EGFR和HER2蛋白的胞内区域添加了两段电性相反的coiled-coil肽段,利用二者的静电相互作用稳定了EGFR/HER2复合物。本文报道了EGFR分别与两种配体(高亲和力的EGF和低亲和力的EREG)结合时与HER2形成的复合物结构,分辨率分别为3.3 Å和4.5 Å,二者结构非常相似,均为不对称的二聚体(图1a)。生化和细胞实验表明,不同于EGFR同源二聚体中两个单体的二聚臂(DA)均对复合物的形成不可或缺,在EGFR/HER2异源二聚体中,只有HER2的DA对复合物的形成及下游磷酸化信号的传导重要。利用CRISPR/Cas9基因组编辑和单分子成像技术,本文进一步探索了内源性EGFR和HER2在两种人乳腺癌细胞系细胞膜上的扩散动力学和相互作用。EGF激活细胞后,EGFR形成寡聚体后运动变慢,随后被内吞;然而HER2的运动不受影响,也不发生内吞。而且,当HER2与EGFR形成复合物后还能够延长配体结合后EGFR在细胞膜上的停留时间,抵抗EGFR活化后的快速内吞和降解(图1b)。HER2的这种独特属性可能是其过表达时能够增强或延长下游信号、促进细胞生长和增殖,并导致肿瘤的原因。
北大-清华生命科学联合中心、北京大学生命科学学院张哲研究员和中国科学院遗传与发育生物学研究所何康敏研究员为该论文的共同通讯作者。北京大学生命科学学院2019级博士生白雪、中国科学院遗传与发育生物学研究所博士生孙鹏宇和汪星昊、张哲课题组前技术员龙昌坤、北京大学前沿交叉学科研究院2020级CLS博士生廖述筠为该文章的共同第一作者。本研究得到国家重点研发计划重点专项、国家自然科学基金、膜生物学国家重点实验室、分子发育生物学国家重点实验室、生命科学联合中心、北京大学生命科学学院启东产业创新基金以及李革-赵宁生命科学青年研究基金的资助;并依托北京大学冷冻电镜平台和生命科学学院公共仪器中心凤凰工程蛋白质平台的技术支持。
PI简历
张哲
北京大学生命科学学院研究员/助理教授
北大-清华生命科学联合中心PI
邮箱:
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