Nat Med：Aβ和tau PET阳性的不同组合，可预测未来认知受损的风险！

关键词：阿尔茨海默病；预测；

痴呆症研究领域的一个未解之谜是认知上无障碍的个体如果同时具备阿尔茨海默病的神经病理标志：淀粉样β斑块（Aβ）和tau神经纤维缠结，是否能长期保持其认知能力，还是说注定要发生认知衰退？

美国国立老化研究所与阿尔茨海默病协会（NIA-AA）将具有Aβ和tau生物标志物，且认知未受损的个体归类为“临床前AD”，而IWG将此类个体标记为“有进展为AD的风险”。

NIA-AA和IWG间的差异可能是由于目前可用的Aβ和tau生物标志物对认知症状的发展表现出“低预测准确性”，但tau的临床病理学相关性比Aβ要强得多，且迄今为止的大多数预后研究都是基于脑脊液（CSF）中可溶性磷酸化tau水平。最近发展出的tau PET技术能捕获不溶性tau聚集体，尽管新皮质中的tau PET阳性在认知未受损的个体中相对罕见，但它的存在与较差的横截面和纵向研究中的个体认知结果密切相关。

然而，目前仍然缺乏将淀粉样蛋白PET和tau PET组合作为认知未受损个体临床进展预测因子的大规模纵向研究。

为此，来自隆德大学临床记忆研究中心的Oskar Hansson团队等在Nature Medicine杂志上发表了一篇文章，题目是“Amyloid and tau PET-positive cognitively unimpaired individuals are at high risk for future cognitive decline”的文章，在这项大型多中心淀粉样蛋白和tau正电子发射断层扫描（PET）研究中（n = 1325），他们研究了内侧颞叶（MTL）和颞叶新皮层（NEO-T）Aβ PET阳性和tau PET阳性（表述为A⁺ T_MTL⁺和A⁺ T_NEO-T ⁺）的认知无障碍者未来进展为轻度认知障碍的风险和随着时间推移的认知下降率，Cox比例风险回归模型显示A⁺ T_MTL⁺、A⁺ T_NEO-T ⁺和A⁺T^-相较于A^-T^-而言，发展为轻度认知障碍的风险明显增加，线性混合效应模型也显示这三组明显的纵向认知下降速度，其中，A⁺ T_MTL⁺和A⁺ T_NEO-T ⁺进展更快。

这项工作表明由异常淀粉样蛋白和tau  PET检查组合提供的晚期阿尔茨海默病病理变化的证据与认知无障碍者的短期（即3-5年）认知下降密切相关，因此具有极为重要的临床意义。

研究内容及主要结果

一、含不同标志物的个体的MCI临床进展

该研究包含来自 7 个队列的 1325 名认知未受损的参与者，平均随访时间为 41.8±18.9个月，在此期间，781 例中的 26 例 (3.3%) A^-T^- 、292 例中的 26 例 (8.9%) A⁺T^-、51 例中的 25 例 (49.0%) A⁺ T_MTL⁺和 60例中的32例(53.3%) 名A⁺ T_NEO-T ⁺参与者进展为轻度认知障碍（MCI）或痴呆症。Cox比例风险模型针对年龄、性别、教育等变量进行调整后，与A^-T^-相比，A⁺ T_NEO-T ⁺、A⁺ T_MTL⁺和 A⁺T^-组进展为 MCI 的风险和速度增加，且成对对数秩检验（Pairwise log-rank tests）显示A⁺ T_NEO-T ⁺和A⁺ T_MTL⁺组彼此没有差异（图1）。

图1. 具有不同生物标志物的个体进展为轻度认知障碍或痴呆症。

二、含不同标志物个体的全因痴呆临床进展

此外，在临床随访期间共有21名参与者发展为全因痴呆，包括A^-T^-中的4人（0.5%），A⁺T^-中的3人（1.0%），A⁺T_MTL⁺中的2人（3.9%）以及A⁺T_NEO-T⁺中的12人（20%）。其中，14人发展为临床定义的AD型痴呆，7人发展为非AD型痴呆。Cox比例风险模型对各种变量进行调整后，显示与A^-T^-相比，A⁺T_NEO-T⁺和A⁺T_MTL⁺人群未来发展为全因痴呆症的风险增加。A⁺T_NEO-T⁺组比A⁺T^-组表现出更快的全因痴呆临床进展，而A⁺T_MTL⁺和A⁺T^-组之间无显著差异，且成对对数秩检验表明，A⁺T_NEO-T⁺组进展为全因痴呆的速度明显快于A⁺T_MTL⁺。

调整年龄、性别后的线性混合效应模型表明，A⁺T_NEO-T⁺、A⁺T_MTL⁺和A⁺T^-组与A^-T^-组相比显示随时间推移更快的下降速度，且前两者快于第三组，但前两组之间没有差异。A⁺T_NEO-T⁺和A⁺T_MTL⁺组在延迟情景记忆方面没有差异，但A⁺T_NEO-T⁺组在定时执行功能和语义记忆方面下降速度更快。在MMSE（简易精神状态检查表）方面，A⁺T_NEO-T⁺和A⁺T_MTL⁺组与A^-T^-组相比随时间下降更快。

图2. 不同生物标志物个体的纵向认知下降。

三、年龄并非各组之间认知差异的主要原因

由于A^-T^- 组与标志物阳性组相比个体年龄较小，于是研究人员通过Cox 比例风险模型和线性混合模型：1）按照不同年龄组；2）将A^-T^- 组限制为>65岁的个体；以便按照年龄匹配。

所有分析都产生了与上述一致的结果，表明年龄并不是AT组之间临床进展率差异的主要原因。

主要结论

综上所述，这项工作指出：

• A⁺T_NEO-T⁺和A⁺T_MTL⁺认知未受损个体未来发展为MCI和全因痴呆的风险明显，因此，淀粉样蛋白和tau PET提供的晚期AD病理学证据与最初认知未受损个体的临床进展密切相关。

• 需要注意的是，尽管与A⁺T_MTL⁺相比，A⁺T_NEO-T⁺进展为全因痴呆的风险增加，但进展为MCI的风险没有差异。

• 另一个重要发现是，与A⁺T^-组相比，A⁺T⁺组进展为MCI和全因痴呆的危险比（HR，分别为7.9和26.7）更高，但在随访结束后，仍有一部分A⁺T⁺组认知能力完好，强调了“基因构成”和“生活方式”等因素在疾病进程中的重要作用。

  
  

Hanson解读

这是一项大规模多中心研究，充分利用了淀粉样蛋白和tau的PET数据，手段上优于需要侵入性检查以获取脑脊液中的标志物；

并依据PET数据进行详细分类，通过随访获取认知数据使得能够准确估计不同Aβ和tau的组合在临床进展和认知能力下降方面的相对风险。

但在未来还应该对Aβ+/-和tau+/-的认知未受损个体进行更长时间随访和样本量的调查以完善当前研究结果，毕竟本项研究虽然包含1325个样本，但A⁺T_NEO-T⁺和A⁺T_MTL⁺个体只占不到十分之一。

更多阅读：

（点击👆图片，进入自己感兴趣的专辑。或获得点击“资源”，浏览本公众号所有资源。）