贝多芬留下的几绺头发，透露了什么样的秘密？
导读：
许多极具创造力的天才都因疾病而英年早逝。音乐界的莫扎特和舒伯特，绘画界的维米尔，文学领域的简·奥斯汀和艾米莉·勃朗特，都是这类典型。
贝多芬的生命没那么短。他于1827年去世时，已有56岁。但我们也会好奇，如果他健康状况再好点，活得再久点，他是不是能取得更伟大的成就。
贝多芬在成年后的大部分时间里，经常被疼痛侵袭，并受困于糟糕的健康状况，更遑论听力丧失了。他时常感到绝望，甚至萌生过自杀念头。在某些时段，他完全停止了创作。
曾有著作基于历史记录，全篇讨论了贝多芬的健康问题。对于剑桥大学人类学家罗伯特·阿滕伯勒（Robert Attenborough）及其同事来说，这个话题可以从不同角度进行探讨，例如基因组——贝多芬的DNA是不是能提供某些健康线索呢？
最近，阿滕伯勒等人从贝多芬的基因组中发现了惊喜，并于2023年3月22日在《当代生物学》（Current Biology）杂志发表论文介绍了这些成果。此外，阿滕伯勒还撰文科普了他们解密贝多芬健康的过程。
罗伯特·阿滕伯勒 ｜撰文
这项工作属于跨国合作，萌芽于八年前，为它“播下种子”的人是一位贝多芬爱好者，同时也是生物人类学专业的学生——特里斯坦·贝格（Tristan Begg）。
贝格当时就读于加州大学圣克鲁斯分校，在圣何塞州立大学贝多芬研究中心（Ira F. Brilliant Center for Beethoven Studies）做志愿者时，他遇到了时任中心主任的历史音乐学家威廉·梅雷迪思（William Meredith）。
历时八年的工作得到多位专家的专业支持，交织了复杂的多学科合作，最终才发展到得以出版的程度。当然，唯一全职从事此项目的人只有贝格本人。眼下，他正于剑桥大学读博。
从遗骸处提取并分析DNA是极具挑战性的，其难度远大处理活体组织。不过令人惊叹的技术进步已显著减小此类工作的难度，推动古DNA研究领域进入全新阶段。
一般来说，人类遗骸的最佳DNA来源包括牙齿和头骨中的岩骨，但我们无法获得贝多芬的遗骨和牙齿。
头发成了我们唯一的直接突破口。在贝多芬时代，收集名人或亲人的头发属于常规操作。数十绺来自贝多芬的头发被公共或私人收藏。
然而，没有根的头发是不太容易处理的DNA源，它所提供的DNA往往以短序列，有时甚至是退化了的序列形态存在。研究者必须使用专用计算机软件劳神费心将其拼凑起来，以构建尽可能多且完整的基因组序列。
我们使用了来自8个独立来源的贝多芬头发样本。其中5份提供的DNA来自同一男性个体，其损伤程度与19世纪初的起源一致。
我们与美国基因检测公司FamilyTreeDNA合作，追溯此男子的血统至中西欧地区；而5个独立样本之间完美的遗传一致性，再加上很有说服力的出处记录，也使我们得出最终结论：这人就是贝多芬。
剩下的3绺头发，有1绺提供的DNA太少，成了无效样本；有2绺在基因上明显不同于前文介绍的5绺，其中1绺还属于女人，我们不清楚它们怎么就成贝多芬的了。
上述错误归属非常关键，因为它本是一些早期研究的基础，帮助学者推断出“贝多芬曾遭遇铅中毒”的结论。现在这个结论不再成立了。
关于贝多芬最广为人知的健康问题，即听力损失，我们找到了它的遗传基础。此前鲜有人将贝多芬成年时期的听障主要归因于遗传。
另一方面，他多年来一直受胃肠道问题（疼痛和腹泻）和肝病困扰。
通过与德国波恩大学医学遗传学团队合作，我们没有在遗传层面发现贝多芬极易遭遇胃肠道疾病的依据，例如炎症性肠病、肠易激综合征、乳糜泻或乳糖不耐症，不过找到了肝病相关基因。
通过文献得知，贝多芬患有黄疸病。而贝格的研究表明：
贝多芬拥有PNPLA3基因特定变体的两个拷贝，该突变与肝硬化有关；此外，他还有可致血色素沉着症（一种损害肝脏的疾病）的突变。
值得一提的是，贝多芬在他生命最后几个月（也许更早）感染了乙肝病毒。当时乙型肝炎感染可能在欧洲很普遍，但有关这方面的细节记载很少。
另外，饮酒似乎加剧了贝多芬患肝病的风险。关于他饮酒的程度和性质一直存在争议。而贝格得出的结论是——贝多芬的饮酒量于当时当地而言或许并无异常，但就现在来看，应该达到了有害健康的水平。
我们试图将贝多芬的基因组与贝多芬家族现存成员的基因组联系起来。毫无疑问，Y染色体是唯一且靠谱的线索。
五位姓贝多芬的志愿者贡献了自己的DNA样本。他们都住在如今的比利时，也就是该姓氏起源之地，但彼此之间并无密切关系。他们拥有相同的Y染色体，拥有共同的男性祖先——活于1535—1609年的阿瑟·范·贝多芬（Aert van Beethoven）。
令人惊讶的是，音乐家贝多芬，活于1770—1827年的路德维希·范·贝多芬，其头发所提供的Y染色体不同于阿瑟·凡·贝多芬。
在综合各方面的信息后，我们推断，从阿瑟到路德维希的这一支七代里，曾有男丁因社会或法律原因，承接了外人的血脉。
但根据现有证据，我们还搞不清楚，这“移花接木”的操作究竟发生于哪一代。
我们未来将公开测序的基因组，以期进一步分析带来更多新发现。
贝多芬项目是DNA分析领域开辟更广泛可能性的一个范例。它告诉人们，即便是对于头发这类很不靠谱的 DNA源，而且还是穿越历史数百年、出处存疑的头发，研究者也能挖掘到有意义的结果。
迄今为止，群体遗传学很少分析单个个体，因为难度非常高，但我们证明这并非不可能。
注：本文中文版发表于微信公众号《世界科学》，《赛先生》获授权转载。
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