文｜黄绎达
编辑｜郑怀舟
来源｜36氪财经（ID：krfinance）
近两年来，被市场看空日久的一部分仿制药企再次获得投资者信任，其中以科伦药业、京新药业为代表，它们的股价从去年至今均有不同程度的明显上涨，与前些年主要受集采压制下的股价表现有着天壤之别。集采杀业绩导致的杀估值、杀逻辑已然是市场公论，随着集采的持续推进，业绩基数下来后，集采对仿制药企业绩的影响逐渐弱化。而上述仿制药企业股价的起势，虽然也price in了集采弱化的利好，但这些企业几乎都具备一个共同特点：都是正在推进仿制药向创新药的转型。市场之所以会从去年开始对仿转创有回应，主要还是因为这些仿制药企的创新药管线逐步进入收获期，或已经进入了收获期，当这一基本面现实确立后，于疲软的医药板块、甚至今年整个A股而言都是难得的Alpha，今年一季度公募基金明显加仓仿转创就很能说明问题。在这些仿转创里面，科伦药业可以说是当中的佼佼者，相比于其他企业一两个好预期的爆款药物，科伦药业在这些年中积累的创新药管线，论质量与数量都已然不亚于国内一些头部的创新药企业，尤其研发取向则主要押注新一代的热门技术。今年2月，科伦药业旗下的创新药平台科伦博泰向港交所递表，计划分拆上市登陆港股；到6月初，科伦博泰已经通过了港交所聆讯，上市在即。创新药作为一项极其烧钱的活计，科伦博泰在港上自然是大大的利好，拿到IPO融资可以更好的支撑其创新药项目的研发推进。那么，科伦博泰的创新药管线究竟有何过人之处？此次IPO对于科伦博泰以及母公司科伦药业又都有哪些看点？
科伦博泰的管线中目前还没有商业化的产品，22年前三季度那6个多亿的收入，主要来自于许可及合作协议收入和研发服务收入两大方面。从财务上来看，科伦博泰的好预期目前还没有兑现，所以现阶段讨论财务意义不大，关注的重心还是应该放在研发管线上，这也是目前科伦博泰好预期的基础。根据科伦药业23Q1披露的相关数据，科伦博泰的创新药研发管线共有33个项目，其中小分子9项，大分子24项；进展方面，14项已经已经进入临床，5项在临床前，14项尚处于药物发现阶段。适应症还是以肿瘤为主，同时也包括了自免病、炎症、代谢等非肿瘤适应症。就目前的管线数量与储备，虽然尚与恒瑞、君实等国内一下的创新药企尚有差距，但在创新药18A里面也是稳居二线的水平。同时，以ADC为核心的研发取向可以说是目前科伦博泰的最大亮点。何谓ADC？即抗体偶联药物，相比于目前抗癌、自免病领域主流的抗体药、小分子靶向药，ADC则是新一代的疗法，至于新在哪里，先看药物结构，ADC药物的结构上主要有三大核心组分：1.靶向抗体：主要负责打靶并能够介导内吞作用，即抗体与癌细胞表面受体结合并互作，通过互作后的内吞作用使ADC的效应分子运输到癌细胞内部；2.有效载荷Payload：效应分子，俗称毒分子，利用其毒性起到杀伤癌细胞的作用；3.连接子：将有效载荷和抗体连接到一起的结构，可裂解连接子可以发挥旁观者效应，对周围癌细胞产生更大杀伤；所以，从结构和药理来看，ADC可以看作一类升级了的化疗，相比于无差别攻击的传统化疗，ADC因着结构上偶联抗体的缘故，就好比是一个“制导炸弹”，可以精准杀伤癌细胞的同时，还能降低对健康细胞的毒性。而相比于现在主流的靶向治疗技术，尤其是与抗体疗法相比，ADC则具备两大优势：1.更强的疗效：有效载荷对癌细胞的毒性通常更强，可以更有效的杀伤癌细胞；2.更多的靶向选择：因为ADC靶向的核心目标是精准定位，并不要求更多的生物学效应，所以可供选择的靶点相对更多；因此，根据ADC的结构特点，不同靶点的抗体可以与有效载荷可以组合出种类更多的候选药物，同时扩大了适应症和靶向范围。再看抗体药和小分子靶向药，打靶后还要通过自身的三级/四级结构来启动特定生物学效应以实现药理，ADC由于打靶和生物学效应释放分别由抗体和有效载荷各自承担的缘故，所以ADC的出现实则是打破了之前药物结构设计上的瓶颈。ADC作为新一代的药物，凭借上述优势叠加更好的竞争格局，故而市场为其给出了极高的预期。而关于科伦博泰ADC的发展水平，根据招股书数据，相关领域的研发经验超过10年，中国首批也是全球为数不多建立一体化ADC平台的企业，而且公司还是国内首家将由自己发现与开发的ADC候选药物授权许可给到全球前10大big pharma的中国企业。根据已披露的信息，目前科伦博泰布局ADC领域的核心亮点主要有二：其一是一体化的ADC研发平台，包括了研发、生产、质控和商业化，既是技术溢价的基础，也是业绩兑现的保障；其二则是给big pharma的授权，医药魔方的数据显示，22年科伦博泰和默沙东的三笔关于ADC的BD交易总金额超过了118亿美元。管线进度方面，经过超过10年的持续研发，目前已经逐步进入了收获期。截至2023Q1，进入临床阶段的品种有14个，ADC核心品种针对不同适应症大都推进到了临床阶段，尤其是核心品种的重点适应症上，比如SKB264治疗三阴乳腺癌已经推进到临床3期，A166治疗乳腺癌已进入pre-NDA阶段，业绩兑现在即。
既然说到科伦博泰的ADC，那就不能不提ta的核心产品SKB264，目前的好预期也都是寄予该药物上。作为ADC，结构上包含了一个TROP2靶点的抗体，化疗老药贝洛替康的衍生物为其有效载荷，可酶促裂解的连接子将上述二者相连接。TROP2靶点相对冷门，而科伦博泰之所以会选择这个冷门靶点，是因为TROP2同时具备癌细胞表面表达水平高、泛癌分布和可以介导强内吞作用这三大优点，同时这也是判断ADC靶点优秀与否的关键前置指标。那么，具备上述优点所带来的好处是：首先，TROP2在癌细胞表发高度表达，和抗体与TROP2结合后会产生的强内吞作用，都是产生更优越疗效的生物学基础；其次，TROP2的泛癌分布，有利于后续适应症的扩展，因此使之具备更强的商业化潜力。也正是因着具备这三大优点，TROP2是目前ADC中最为拥挤的靶点之一，但是相比于抗体药的热门靶点，ADC的竞争格局却要好得多。根据22年的统计数据，以TROP2为靶点的在研ADC在全球范围内也就20多款，国内则不到10款。再看当今最卷靶点没有之一的PD-1/L1，公开资料显示，2020年时全球范围内相关的临床试验数超过了4400个。有效载荷方面，SKB264的效应分子是采用了贝洛替康的衍生品。贝洛替康属于喜树碱类药物，是一类非常古早的化疗药品，名气之所以远逊于紫杉醇、铂类等一线化疗用药，除了药效不稳定，患者受益明显不及一线外，还有较强的血液毒性，骨髓抑制的情况较为普遍。而贝洛替康的衍生品能够成为ADC的有效载荷，一方面归功于ADC的结构特征，另一方面则是药物开发过程中的经验之谈。早期ADC开发中，倾向于使用高毒性的效应分子，后来渐渐发现，不那么“毒”的效应分子依然可以取得不错的临床效果，典型例证之一便是已获批上市的戈沙妥珠单抗（IMMU132），科伦博泰的SKB264亦是如此。适应症方面，基于TROP2靶点的泛癌属性，SKB264以三阴乳腺癌和肺癌为主要突破口，特别是三阴乳腺癌，目前已经推进到了临床3期，有望率先获批上市。同时，还布局了胃癌、食道癌、卵巢癌、实体瘤等多个适应症。SKB264最有可能首先突破的三阴乳腺癌，是乳腺癌中最为凶险、最难治疗的一个亚型，不仅侵袭性强、进展极快，再加上复发早、转移风险高，预后极差。正是由于缺乏具备临床意义的生物标志物，连乳腺癌中常见的大靶点HER2都是阴性，故而主要治疗手段依然是相对保守的化疗，总之三阴乳腺癌在过去可以说没什么好药。近年来，免疫疗法在三阴乳腺癌上有一定的突破，但是从K药的几个关键临床来看，在主要终点总生存期方OS面都没有明显改善，安全性也存在一定问题，只是在次要终点，包括疾病进展、疾病缓解等方面，让患者有一定的获益。随着技术的迭代，ADC药物在治疗三阴乳腺方面带来了新希望。竞争格局方面，TROP2靶点的ADC治疗三阴乳腺癌目前主要看三个产品，即科伦博泰的SKB264，吉利德的戈沙妥珠单抗（IMMU-132），第一三共和AZ联合研发的DS-1062。三者之所以可以相互对标，主要在于结构相似度高，即靶点相同，有效载荷均为喜树碱类衍生物，均为可裂解连接子，亦都具备旁观者效应，对实体瘤有着更强的杀伤效果。虽然这三个药之间没有做头对头的临床试验，从已披露的临床数据来看，在所有抗癌药都最为关注的主要终点总生存期OS指标上，SKB264相对领先竞品，并大幅高于化疗数据，这是ADC在三阴乳腺癌上脱颖而出的关键。次要终点方面，于患者短期受益的疾病缓解、控制数据也在一定程度上优于竞品。同时，安全性数据上也具备一定优势。值得关注的是，SKB264与自家A167（PD-L1）的联用方案目前已经推进到临床2期，虽然终点数据暂时没有，但披露的阶段性数据已然相当炸裂，客观缓解率ORR高达86%，疾病控制率DCR更是高达100%。这一数据表明，该联用方案在疾病缓解、病情控制方面能够让患者显著获益，初步显示出让癌症有可能成为慢病的治疗效果。因此，基于临床数据横向对比与联用方案的阶段性数据，SKB264强劲的临床数据展现出了一定的best-in-class潜质。由于三阴乳腺癌竞争格局相对良好，若SKB264成功获批上市，目前主要的竞争对手是戈沙妥珠单抗与K药。在药效比较上，SKB264具备一定的优势，在国内以医保为主要支付方的支付环境下，能否纳入医保就成为了竞争中占据优势地位的关键。虽然K药与戈沙妥珠单抗都已经获批上市，但二者作为国际药企的产品，出于维系全球价格体系的需要，二者并不寻求进入大医保，K药在过往的医保谈判中已经证明了这一点，获批不久的戈沙妥珠单抗预计也是如此。反观SKB264，一旦获批上市，相信科伦博泰会积极展开医保谈判，凭借疗效优势与价格优势，抓住市场导入期，在医保的加持下，有望实现快速渗透，这也是市场目前给予科伦药业高估值的一大核心因素。利空方面，K药治疗三阴乳腺癌已经在国内获批，所以其他国产PD-1/L1可能会分走一部分市场。但是，由于医保报销有严格的适应症限制，非医保适应症还会以指导价销售，故而来自PD-1/L1竞争所带来的负面影响预计相对有限。
科伦博泰这次拆分上市，对其自身投资价值的判定，自然是主要还是看核心品种商业化潜力如何兑现，而这也将明显影响到母公司科伦药业的基本面。目前科伦药业的股价已经price in了一部分科伦博泰创新药的好预期。说到科伦药业，作为仿制药大厂，在经历集采导致的杀业绩之前，就已经在创新药领域有所布局，这一觉悟在众多仿制药里面也是少有的，而且还前瞻性的选择了相比抗体药、小分子靶向药更新一代的ADC，并且积攒出一个相对庞大的研发管线。但相比于近年来崛起的biotech，科伦药业的存量业务也是无可避免的历史包袱。从恒瑞近年来的发展便能看出，即便创新药业务开始兑现业绩，存量的仿制药业务依然会因政策原因而压制业绩弹性，估值也会因此而打一定的折扣。不管怎么说，这些都是后话，目前的管线所蕴含的商业价值、研发进度，都足以改变科伦药业的预期，科伦博泰成功登陆港股后，在创新药18A里也是排名靠前的存在。从投资节奏来看，只有当在研产品成功商业化，科伦药业的收入结构因此而发生变化，才会引发真正估值重估。而在此之前，一旦有强劲的临床数据释出，预期与情绪都会得到强化，反之亦然。再来回顾科伦博泰的研发管线，核心的ADC产品中，SKB264除了在三阴乳腺癌乳腺癌展现出BIC潜质并获得突破性疗法认定外，在大癌种非小细胞肺癌领域也获得了突破性疗法认定。相比于内卷严重的肺癌用药，竞争格局更好的三阴乳腺癌有望成为业绩释放的关键。另一大重磅ADC产品以HER2为靶点的A166，治疗HER2阳性乳腺癌已经获批，目前正处于pre-NDA阶段，上市在即。在新兴靶点Claudin 18.2上，在研的SKB315针对泛癌实体瘤适应症，也已经推进到了临床1期。除ADC以外，科伦博泰的在研管线中也包括抗体药和小分子靶向药。研发取向上，既在PD-L1、EGFR、PD-L1/CTLA4、JAK双抗等热门靶点卷，也在RET、LAG3、KOP等新兴靶点有所投入。总的来看，科伦博泰最大的看点还是ADC，这也是默沙东愿意押注科伦博泰的核心原因。值得注意的是，经过授权转让，科伦博泰只享有SKB264的国内权益，海外权益则归属默沙东所有，因此在收到研发里程碑收入和授权的交易对价后，相关海外收入不会计入科伦博泰的损益表。而相比于license-out，科伦博泰与默沙东从项目到平台再到资本的深度合作更有看点。本文中也提到了SKB264联用自家PD-L1的临床项目，已披露的短期数据相当炸裂，海外SKB264联用K药的篮子试验也在推进中。科伦博泰也表示将来K药可以带动TROP2-ADC的全球销售，反过来联用策略也能延长K药的生命周期。科伦博泰ADC的平台价值凸显，预期可谓一片光明，然而线下整个医药板块却相当疲软，尤其是近期“三康”（康诺亚、康方生物、康宁杰瑞）在前段时间直接带崩了整个板块，可见投资者对国内创新药的信心依然脆弱，除了目前A/H股的整体疲软外，交易的热点也不在创新药上。不得不说，当下整体偏弱的大盘与医药板块对科伦博泰的IPO会产生一定的负面影响。而且，创新药的研发始终伴随着高风险，即便已有数据预示着SKB264有大概率在后续研发中取得好数据，但事事不绝对，重磅品倒在关键临床的案例比比皆是，对于药品研发的风险始终要有所认知。即便如此，还是应当对国产创新药抱有信心，随着研发生产中的合规越来越严格，目前数据的置信度已有大幅提升，科伦博泰核心产品的临床数据已然在一定程度上表明了其价值，亦由此改变了母公司科伦药业的预期。对于上市公司的核心看点，一则是后续临床数据，二则是上市后医保谈判的情况，与默沙东的合作情况也是重大参考。估值方面，即便科伦博泰拆分上市成功，科伦药业仍为控股股东，而通常对仅控股这部分核心资产的估值要打一定的折扣。但是，考虑到创新药的烧钱特性，拿到IPO融资对维持研发管线意义重大，亦会影响到未来的业绩释放，对于弹性巨大的高科技业务，股权结构变化导致的估值折扣似乎可以不那么在意。*免责声明：
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股价暴涨、巨头押注的核心看点还是ADC
