Nature综述 | 抗衰老药物的开发

2023-07-04 16:07

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“最是人间留不住，朱颜辞镜花辞树”，人总是要老的，衰老是一种不可逆转的自然过程。人老了，不一定都患病，但衰老却会给疾病可乘之机。而一旦患上老年病，就会出现病理性衰老，反过来又会加速机体的老化。

随着医学的发展，人们逐渐认识到实现“长生不老”不太现实。但是，可以适当干预衰老进程和寿命长短。世界顶级期刊Nature Reviews Drug Discovery 上发表的一篇综述，列出了最具希望的研究性抗衰老疗法。今天，我们解读一下。

衰老，世界性难题

随着医学的进步，人类寿命逐渐延长。但是，也随着人类文明进步，人类生育率逐渐下降。于是乎，世界人口的年龄化变得严重起来。按照目前趋势，以后更多国家将面对更多老年人（65岁以上）的出现。然而，令人遗憾的是，人类的健康寿命（healthspan）却并没有同步增长。衰老是癌症、心血管疾病、痴呆症等疾病最主要的风险因素。人口老龄化将成为世界的经济增长和可持续性发展的重大威胁。

世界人口的年龄分布

全球老龄化问题逐年加剧，抗衰老研究热潮随之而来。各种抗衰老药物（例如NAD +前体、白藜芦醇、二甲双胍、雷帕霉素、阿司匹林）和疗法（Senolytics疗法、干细胞疗法、间歇性饮食）也相继被发掘出来，很多已进入临床试验。

衰老的生理机制

通常，预防衰老的手段包括合理锻炼、健康饮食和良好的生活习惯。然而，这些措施虽然有效，但不足以预防老年人中因衰老出现的疾病。

人类衰老过程背后的生理机制，主要聚焦于：基因组不稳定性、端粒缩短、表观遗传改变、蛋白质稳态的丧失、营养吸收能力下降、线粒体异常、细胞衰老、干细胞耗竭、细胞通讯的改变。衰老是一个动态的过程，渐进的、多步骤的、最终不可逆的。成体干细胞存在于人体的不同组织中，为器官提供生长和再生能力，维持体内平衡。人体组织的再生能力取决于成体干细胞取代受损组织或细胞的能力和潜能

衰老的十大特征

一个里程碑事件是，科学家们在1939年发现了限制热量摄入可延长小鼠和大鼠的寿命。首次证明了衰老过程是可塑的。目前，预防衰老的手段，主要包括限制热量（特别是mTORC1信号通路），清除衰老细胞，激活内源性干细胞的活力，还有移植肠道微生物组等。可能通过诱发自噬，消除慢性炎症等起作用。

科学抗衰，越来越近

随着我们对衰老的深入了解，运用科学手段延缓衰老渐行渐近。目前，衡量抗衰老手段是否靠谱的主要标准包括：

可延长动物寿命。
可鉴定衰老缓解的人类生物标志物。
副作用要少。
实验结果可重复。
毒性人类可接受。

基于以上五大标准，靠谱的抗衰老手段包括：

雷帕霉素和mTOR抑制剂

雷帕霉素（rapamycin）可以说是鼎鼎大名的存在。雷帕霉素可以抗真菌，还可以抑制细胞的生长和参与免疫调节。哺乳动物的TOR基因被称为mTOR。

雷帕霉素受体激活后，可通过调节mRNA翻译、自噬、线粒体功能、核糖体合成及代谢等生物学过程，促进细胞生长与增殖。TOR与饮食限制相关。在饮食限制条件下，能量分配会从进行生殖倾向于维持体细胞运行，从而延长寿命。在小鼠中的实验发现，在20个月的小鼠中开始使用雷帕霉素也能够起到延寿的效果。要知道20个月的小鼠跟65岁的人类衰老过程相当。

雷帕霉素不但能够延长动物寿命，而且能够延长它们健康生活的寿命。它不但能够抑制癌细胞的生长，而且延缓认知下降、心血管功能失常、牙周炎等多种生理过程。然而，遗憾的是雷帕霉素毒副作用比较严重，包括高血糖、高脂血、肾毒、伤口愈合受损，降低血小板数量和免疫抑制。目前研究显示，降低雷帕霉素的用量，可在减少毒副作用的同时进行抗衰老。

例如，免疫衰老（immunosenescence）是老年人中的一个重要问题，这会导致感染的增加，疫苗的效果不明显。部分原因是造血干细胞生成的淋巴细胞数目减少。在一项临床试验中，名为RAD001的mTOR抑制剂的治疗，能够提高志愿者接受流感疫苗接种之后生成的抗体滴度。

靶向衰老细胞

衰老细胞是衰老的关键驱动因素，衰老细胞的典型特征是细胞周期停滞，并发展为多方面的衰老相关分泌表型（Senes-Cence-associated Secretory Phenotype, SASP ），可分泌多种促炎因子、趋化因子，导致慢性炎症状态，诱导周围组织损伤。这也导致了与衰老相关性疾病的发生，如2型糖尿病、心血管疾病、自身免疫病等。

靶向衰老细胞的方法主要分为两类：一类为衰老细胞裂解剂（senolytics），它们的作用是清除衰老细胞。另一类方法则试图对抗衰老细胞分泌的多种细胞因子的作用。

2015年，美国梅奥医学中心的 James Kirkland 博士等在 Aging Cell 杂志发表论文，文章提到正处于临床试验中的Senolytics疗法是延缓衰老的一种疗法。Senolytics疗法可以能够选择性地诱导衰老细胞死亡，由两种成分组成：达沙替尼和槲皮素。其中，达沙替尼可清除衰老的人脂肪细胞祖细胞，而槲皮素可以杀伤衰老的人内皮细胞，两者联合使用效果更强。

总体来看，靶向衰老细胞具有广阔的前景。例如，目前大多数衰老细胞裂解剂也并非只会影响衰老细胞，也会影响非衰老细胞。因此，未来方向是精准靶向衰老细胞，尽可能避免潜在的不良作用。

二甲双胍

二甲双胍是治疗2型糖尿病的常见药物。临床前研究表明，二甲双胍能够将线虫寿命延长36%。不过在小鼠模型中，二甲双胍对长寿小鼠的作用并不明显，但在容易患上癌症的短寿小鼠产生延寿作用。

从机理上看，二甲双胍的作用与控制饮食类似，可以提高胰岛素敏感度。二甲双胍的作用可能源于对糖尿病的控制，而不是对衰老的影响。

一项名为“使用二甲双胍抗衰老”（Targeting Ageing with Metaformin, TAME）的研究计划在3000名非糖尿病患者（65-79岁）中研究二甲双胍的抗衰老作用。这一研究将为二甲双胍在抗衰老方面的开发提供宝贵的信息。

卡波糖

衰老过程中常见的现象是代谢功能失常。维持血糖控制，能够延缓衰老。阿卡波糖是一种细菌产物，它能够抑制小肠中α-葡萄糖苷酶的活性，从而减缓淀粉或双糖分解为葡萄糖的速度。在临床实践上，用于预防餐后高血糖、减肥和改善血糖控制。

在小鼠衰老研究中，阿卡波糖能够将雄性小鼠的中位寿命延长22%，但是对雌性小鼠的寿命延长只有5%。（步步先生注：这是男女有别？）除了模拟饮食限制，阿卡波糖可能还通过其它机制延长动物寿命。因为饮食限制会导致血液循环中的FGF21水平下降和动物活动水平提高，然而阿卡波糖对动物这些指标的影响相反。

亚精胺

亚精胺（spermidine）是一种天然存在的多胺，它在自噬过程中起到关键性作用。在动物模型和某些人类组织中随着衰老的发生，亚精胺水平下降。

亚精胺在酵母、线虫、果蝇和小鼠模型中都能够延长动物寿命，在细胞培养环境中能够提高人类免疫细胞的生存。

亚精胺发挥抗衰老的作用机制，其中包括提高自噬功能，降低胰岛素/IGF信号，和提高免疫力等等。自噬作用的提高与多种抗衰老药物相关，进一步探索它的下游机制，以及发现诱发自噬作用的最佳手段，对开发抗衰老药物非常重要。

NAD+

NAD+是一种催化细胞代谢功能的辅酶。在哺乳动物中它的水平随着衰老而降低。Sirtuins为总体的代谢调节因子，控制热量摄入，预防衰老。

NAD+是所有活细胞中关键的氧化还原辅酶。随着衰老，NAD+水平和sirtuins的活性会降低；随着肥胖，NAD+水平和sirtuins的活性同样会降低。

当限制热量、禁食、葡萄糖限制，或运动都会使得NAD+水平升高，可促进健康寿命延长。使用NAD+补充剂可能会产生寿命延长。NAD+水平下降可能加速衰老，而在衰老时，补充适量的NAD+可能具有保护作用。

NAD+不会被细胞吸收，因此无法直接补充。利用NAD+的合成通路，可以通过补充NAD+的前体来提高它的水平。最常被检测的两种前体为烟酰胺核糖（NR ）和烟酰胺单核苷酸（NMN）。这两种化合物在多种年龄相关疾病的动物模型中起到保护作用。

抗衰老药物开发的未来展望

健康长寿是人类的终极目标，而健康长寿意味着要对抗衰老和疾病。针对衰老开发的药物，已经证实有多种可以延长小鼠寿命的药物。限制热量（特别是mTORC1信号通路）和靶向衰老细胞，是前景看好的两种抗衰老策略。如何实现靶向效果最好，是药物开发面对的主要挑战之一，局部用药（例如治疗膝关节炎）可能比全身用药更安全。