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Nat. Rev. Genet. | 尚仁福等总结miRNA的合成、功能、调节以及相关新技术

Nat. Rev. Genet. | 尚仁福等总结miRNA的合成、功能、调节以及相关新技术

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microRNA (miRNA) 是一类内生的、长度约为22 nt的非编码小RNA，广泛分布于动植物细胞中，并参与几乎所有蛋白编码基因的表达调控。自从1993年第一个miRNA在线虫（C. elegans）中被发现，至今整整30年，这期间关于miRNA的机制和功能的研究数不胜数，极大地提升了我们对这一重要的非编码调控RNA的认识。一段时间以来，随着其它非编码RNA（比如piRNA、lncRNA、circRNA）以及RNA修饰（比如m6A）等的研究热潮，miRNA的研究似乎越来越被冷落或被认为绝大部分问题已解决，但得益于科学人员的不懈坚持以及新技术的发展，近些年不断涌现令人兴奋的关于miRNA的新发现，使我们可以从新的角度去重新理解miRNA的加工生成调控、功能及存在意义。
2023年6月28日，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心Eric Lai研究组尚仁福博士在Nature Reviews Genetics上发表了文章microRNAs in action: biogenesis, function and regulation。总结了近些年哺乳动物中miRNA的最新研究进展，以及相关新技术（比如体外高通量底物筛选、冷冻电镜、单分子实验、CRISPR筛选等）在miRNA新发现中的应用（Table 1）。当然，这些新技术同样广泛适用于其它类型非编码RNA的研究。
通常情况下，miRNA基因从基因组转录后生成具有hairpin结构的primary miRNA (pri-miRNA)，其在细胞核内被Microprocessor (包含Drosha和DGCR8) 复合物识别并切割生成precursor miRNA (pre-miRNA)，之后pre-miRNA被转运出核，并在细胞质中被Dicer蛋白进一步识别、切割，生成双链小RNA，然后被Argonaute (Ago)蛋白结合并选择其中一条链，最终产生成熟的miRNA复合物（RISC），通过识别与之配对的mRNA发挥对靶基因的调控功能。以上是动物中miRNA加工成熟的经典途径，当然，一些非经典途径产生的miRNA（比如不依赖Drosha或不依赖Dicer）极大地丰富了我们对miRNA生成的认识（Figure 1）。
miRNA前体（pri-miRNA和pre-miRNA）的加工效率直接决定了最终成熟miRNA的表达量以及对靶基因的抑制作用。早期大量的miRNA个例研究发现optimal miRNA前体需要具备一定的二级结构特征（比如单链旁侧区、双链区长度、单链末端环等）才能被Microprocessor高效识别加工。后来通过体外高通量底物筛选策略（high-throughput substrate assays），在pri-miRNA或pre-miRNA特殊位置的一些motif序列被揭示可以促进这些miRNA前体的加工，这些序列特征在以往的miRNA个例研究中是很难被发现的。缺失上述结构或序列特征的miRNA前体（被称为suboptimal miRNA），其加工效率往往会大大降低（Figure 2a-c）。
另一方面，从结构生物学的角度去理解miRNA前体与其加工复合物的相互作用可以让我们更好地认识miRNA前体被识别以及精确加工的分子机制。尤其近些年快速发展的冷冻电镜技术使得这些相对较大的miRNA加工复合物（Drosha/DGCR8、Dicer等）的结构逐渐被解析出来，使我们可以更好地去认识这些复合物内部的协作以及对底物识别加工的动态结构基础。此外，近些年不断发展的单分子成像实验使研究人员可以从单分子水平去理解miRNA前体加工以及miRNA对靶标RNA识别并发挥作用的分子机制，尤其是可以观察到这些反应的动态变化过程（Figure 3）。
该综述还总结了miRNA加工及miRNA稳定性调控的几个重要方面，尤其是近几年一些令人兴奋的新发现：
（1）前面提到缺失optimal特征的suboptimal pri-miRNA在被Microprocessor识别加工时，其效率往往很低，但基因组中确实存在很多这种suboptimal miRNA。最近的研究发现，当这些suboptimal miRNA与其它的optimal miRNA位于同一miRNA cluster（包含≥2个miRNA前体）中时，作为邻居的这些optimal miRNA可以促进旁边的suboptimal miRNA的microprocessing反应，从而确保这些suboptimal miRNA可以高效表达。当然，其中的具体分子机制（尤其涉及到通过CRISPR筛选鉴定到的辅助蛋白因子的作用）还需进一步研究（Figure 4c）。另外，miRNA cluster协助效应这一新发现的生物学意义（比如在疾病或miRNA进化中的作用）也很令人期待。
（2）与果蝇（含两种不同的Dicer蛋白并识别加工不同的小RNA前体）等低等动物不同，长期以来哺乳动物中只被发现存在一种Dicer蛋白，且其只能加工较短的miRNA前体（pre-miRNA）。后来在小鼠卵细胞以及哺乳动物干细胞中发现一种N端部分缺失的Dicer异构体，该N端结构域的缺失使其可以加工较长的RNA前体（比如long dsRNA），产生内源性的siRNA等。这一发现让我们重新去思考Dicer蛋白在高等动物中的进化以及这些异构体在特殊的细胞类型或生理条件下的作用，比如抗病毒反应等，这些都还有待进一步研究（Figure 3c-d）。
（3）众所周知，miRNA与靶标mRNA通过seed区配对可以下调靶基因的表达，但多年前就已有报道，当miRNA的3’末端与靶标RNA充分配对时，这些靶标RNA反而会促进该miRNA的降解，被称为Target-directed miRNA degradation (TDMD)。最近发现的这一现象的分子机制令人出乎意料：当Ago蛋白复合物中的miRNA 3’末端与靶标RNA充分配对时，该复合物会招募ZSWIM8（通过CRISPR筛选鉴定到）这一E3 ligase，从而泛素化Ago蛋白并导致其降解，Ago降解后释放出来的miRNA由于缺少了蛋白保护，其很容易被细胞内的RNA酶降解，最终下调miRNA的表达（Figure 5b）。这一新发现的具体分子机制及其生物学作用还有待进一步研究，另外，miRNA指导的靶RNA降解和靶RNA指导的miRNA降解这一对相反的作用如何被平衡的以及其在特定的生物学背景下的意义都很值得期待。
（4）哺乳动物中有四种Ago蛋白（Ago1-4），但只有Ago2具备切割活性，其在特殊的miRNA成熟过程（Figure 1c）或者对充分配对的靶标RNA的切割降解中有重要作用。但很早之前科研人员就发现Ago3蛋白也保留了切割活性域，但由于细微的结构差异，其不能像Ago2那样去指导正常长度miRNA（~22 nt）所介导的充分配对的靶标RNA的切割。最新的研究发现当Ago3结合被特殊的RNA酶截短的miRNA（~14 nt，称为tiny RNA）时，这些tiny RNA可以激活Ago3的切割活性，从而指导其对靶标RNA的切割降解（Figure 2e）。这一现象在体内的具体情况以及生物学意义暂且不知，进一步的研究令人期待。
最后，作者还展望了miRNA领域未来的潜在研究方向，除了上述关于几个miRNA新发现的具体分子机制和生物学作用以外，新技术的进一步应用（比如冷冻电镜、单分子实验）会给我们带来更多关于miRNA及其复合物分子机器的深刻认识。当然，也期待更多miRNA领域的新发现以及miRNA与其它类型非编码RNA的关联研究。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41576-023-00611-y

来源：BioArt
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