从计算机转学生物，后来他拿了诺奖

 图源：丹娜—法伯癌症研究所

在参加林道诺奖得主会议的诺奖得主中，威廉·凯林（William G. Kaelin）是与众不同的一位，其他诺奖得主们多结伴坐着，只有他，一直独来独往。

根据美国临床癌症学会（ASCO）的一篇报道，凯林生于纽约，中学毕业时就入选了一项美国全国性的数学和计算科技奖项。凭借那个奖项，他本可以进麻省理工学院学习数学和计算机，然而，杜克大学法学院毕业的父亲利用进MIT就不付学费的说法“说服”了儿子入读了自己的母校。在杜克，凯林放弃了数学和计算机领域，他进了医学院，之后又转行做了分子生物学家。

从计算机科学走向生物学，以中国目前流行的专业鄙视链来看，这个美国人几乎做了个一步步把自己推入绝路的选择。然而，正是这份经历，让凯林在分子生物学领域找到了自己的真爱，从一种以血管母细胞瘤为表现的常染色体显性遗传病，希佩尔-林道综合征（Von Hippel–Lindau disease，VHL综合征）入手，他开始关注到肿瘤产生的促红细胞生成素，而这种激素本是人体对缺氧或血液中低氧水平做出反应的机制的一部分。深挖下去，凯林与另外两位科学家一起获得了2019 年诺贝尔生理学或医学奖，获奖原因是他们在“细胞如何感知和响应氧气的变化”方面的研究。

这是一位以坦诚和坚持原则著称的科学家，早在2017年，他已经拿到了拉斯克奖，却尚未拿到诺贝尔奖的时候，凯林就曾在《自然》杂志上撰文批评：因为过于注重影响力，今天的论文，目标似乎已经从验证具体结论转向了尽可能做出广泛的断言。他以自己10几年前获得拉斯克奖的论文为例，并指出：那些论文如果放到今天，很可能会被认为“古怪的、初步的，因而无法发表”。

然而对于年轻人，严肃和坚持原则之外，这位诺奖得主也从不吝啬鼓励。在林道的一场促进青年科学家与诺奖得主交流的午餐会上，凯林一上来就严肃地宣布，“不回答私人问题”。然而，他也是唯一一位把奖牌带在身边的得主。吃完午餐，他把奖牌拿出来给年轻人看，在场的科学家甚至可以随意抓着他的奖牌拍照。

在那次午餐会后，我们有幸与这位诺奖得主进行了一次时长30分钟的对话，下面是对话的内容。

《知识分子》：我们查看了您的学术经历，您是从数学计算机领域转向了临床医学，然后又成为了分子生物学领域的科学家，您也说过自己错过了计算机技术革命，然后加入了分子生物科技革命，讲讲您的这些历程，这些转向的原因与结果，您怎么看？

凯林：在大学阶段，我一开始是在数学与计算机实验室的，那是在上世纪70年代，你很难去想象做一份计算机相关的工作，因为那时候个人电脑还没发明出来呢。所以我说，自己是错过了计算机技术革命，因为那时没有预测到；但我看见了分子生物科技革命将会发生，而且加入了。

我完成临床医生训练是在80年代后期，当时，分子生物学革命已经开始了，这些技术使得我们可以对癌症等很多疾病进行分子生物学方面的探索。

当然，当时我选择分子生物学的另一原因是，我当时做过一段时间的临床癌症医生，送过来的病人都是诊断出是癌症的，比如胰腺癌，肺癌，肠癌……我当时就想，我能为这些病人做一些什么？但不幸的是，在上世纪80年代那会，很多癌症并没有好的治疗方法，而这是由于对疾病的认识仍然很有限。

最后一点，英文有一个谚语，见得多就变普通了（司空见惯），所以我转方向的一个重要原因，应该也是新鲜感吧。因为在临床医生训练开始的时候，我看见的是一些兴奋的发现，如果看见得次数多了，就觉得没那么兴奋了。做临床医生时候，我反复地看见同样的东西，在这工作上，我受到很多的挑战，每天要看见很多不同的事情，面对许多不同的疑惑，（但仅仅做一名医生又不足以解答这些困惑），这些令我走上了进入实验室从事科学研究的道路。

《知识分子》：现在回看您的科研经历，感觉看起来是一路顺利的，您很聪明，方向也很不错，想问问您在科研中遇到过挫折吗，如果有，那是什么？

凯林：在我的科研生涯里，是有很多小挫折的，比如你可能会发现你的结论是错的，还有其他困难需要解决，但我并没有碰到过大的科研挫折。不过我会跟我的学生分享的（挫折）是，在我大学阶段的实验室，被评了一个难以置信的差成绩。那是因为我被分了一个很糟糕的研究课题，然后作为年轻人，我当时也没发现那是一个不好的课题，最终也没成功，如今发现那真的是个枯燥乏味很糟糕的项目，这算是我科研历程上最大的挫折了。幸运的是，我后来到了一个好的实验室，有好的导师和好的研究课题。

那真是一个困难时期。由于我在大学实验室经历的很糟糕，在我要去进行临床医生的训练时，就需要更加刻苦，那样的训练对我日后的科学家研究的帮助很大。很多学生是去同时拿医学与博士学位，那样他们的临床医生训练就不会进行得很完整或彻底，因为他们觉得既然日后是做科学家，为什么要为了成为一名临床医生去花那么多时间呢？所以我很感激自己进行了完整的临床医生训练，使我取得了临床医生资格，以及随后获得的很好的科研训练，这些对我后来成为科学家在实验室开展研究时有很多帮助。

《知识分子》：我们想听您自己描述一下您获得诺奖的那项研究。

凯林：大概在1993年到2000、2001年，我们实验室进行了很多关于林道综合征基因的研究，这方面的科研成果让我们认识了细胞如何感应与响应氧气变化，这些研究工作很出色，然后也获得了诺奖。当然，这些成果在理解很多疾病也有重要的作用，在实际应用上也展示出其重要性。

《知识分子》：您觉得这是您最重要的科研发现吗？如果不是，您最重要的研究会是什么？

凯林：很多人可能会这么觉得，但我的导师大卫•利文顿森曾说过，一个好的科学家应该永远相信，他最好的科研发现都在将来。我每天到实验室工作时，不会去想自己20年前做出重要发现的科学问题，而是也在思考其他可能的重要的研究。我想，我最重要的科研工作可能会在将来。

《知识分子》：您有什么想给年轻人的建议吗？

凯林：我想，首先，有个好的导师关系至关重要。

好的导师应该帮帮助你培养好的科研品味，科研动机，养成很优秀的试验能力包括做好对照试验，那样就能更好的解释你的试验结果。好的导师也会让你所学的课程，让你的思考有逻辑和清楚。

最后我想说的一点，要大胆的去追求什么是真的，永远是关于真相。如果认为教授是错的，就应该说教授错了，如果认为教科书是错的，就要指出书本错了。

科研就是挑战教条，并尝试以试验去检验看似正确的是真的正确的。如果一个导师对实验室的学生暗示，这就是他最喜欢看到的答案或试验结果，那学生就会为了迎合导师去进行试验，以获得导师满意的结果，但那样做科研是十分危险的。在我的实验室，我们反复反复又反复地强调，所有的一切都是关于真相。

我曾讲过一个故事，有个来我实验室做博士学生跟我说，很抱歉，凯林博士，我得到了一个糟糕的结果。我对他说，你的意思是说由于差的研究设计，差的实验操作，那可以说是不好的试验结果；还是说，仅仅是指看见的不是预期的结果。我对他说，试验结果就是试验结果本身，如果试验进行得很好，操作技术过关，也做了所有该做的对照，那么，得到的试验结果不论是什么样的，都不必致歉，不必伤心，那都是真相。后来他说，我教给他的最重要的一点就是 试验结果就是试验结果。我觉得，这一点对开始进行科研的年轻人都是重要的。

看到研究成果能应用在新疗法，能真正的救治病人，

这种精神上的成就感比获诺奖这类物质上的更有意义。

《知识分子》：您获得诺奖的研究从VHL综合征开始的，您是如何开始接触到这种疾病的，接触过相关患者吗？

凯林：在进行临床医学生训练时，我就接触到了VHL综合征。当时，我所在实验室在关注肿瘤的发生，阅读的很多文献中、研究的很多肿瘤，都是有丰富的血管细胞的类型，我大概由此开始了解到了VHL。后续的文献查阅与临床医学生训练，让我对林道疾病已经很熟悉了，但当时，我没有接触过相关患者。

1992年，我成立了自己的实验室，到了1994年左右，在我去参加的一个会议的现场，见到了一位林道病人，当时很激动，毕竟那是我平生第一次见到林道疾病的病人，而且老实说，在那之前，我对于这种疾病的认识都还留在教科书层面上。

《知识分子》：临床医学的训练，对您之后的科研生涯产生了什么样的影响呢？您觉得基础研究与应用，在您的研究领域是不是越来越紧密了？

凯林：在肿瘤领域，我们研发有效的新疗法的途径是，选一个重要科学问题，把研究工作做好，不断地积累知识，在知识积累的过程中，就会发现一些研发有效新疗法的机会。对临床医生而言，发现这种机会相对容易。我们今天展示的氧气响应研究成果，可以用于刺激血细胞的生成，可以用于治疗贫血；我们也在将它应用在癌症药物方面，比如肾癌。

看到研究成果能应用在新疗法上，能真正地救治病人，使人类能得到这个成果的最大益处，这种精神上的成就感比获诺奖这类物质上的更有意义。

《知识分子》：在癌症、罕见病等等一些疑难病症领域，医生是不是越来越像科学家了?

凯林：我觉得，这个问题，对于医生和科学家是不同的。

以实践角度来看，医生需要具备一些工作知识，侧重于你所要治疗的疾病的基础科学，也侧重于你所使用的治疗方法的应用科学。

然而，如果一名科学家仅仅以人类疾病治疗作为研究动机，当他们告诉别人那是自己研究唯一目的，就是治愈病人，那将是危险的。因为有些时候，很重要的科学发现，都是经过几年，数十年甚至更长时间，才能理解如何使这些知识成果产生对人类有价值的应用。很多诺奖成果，在开始时并未显示其有应用价值的必要性，但最终都从根本上改变了我们的对世界的认知，例如在生物科学生物化学与物理学。所以我们不应该过于绝对地认为，这些研究发现必须要很快的应用起来。我们应该给些时间，来看看这些科学实验获得的知识如何得到更好的应用。所以我强烈不支持一些人说的，要把基础科研的全部资源转移到转化研究上去。

《知识分子》：医生与科学家的角色会合二为一吗？

凯林：如果那样的话，我会有一点惊讶。临床医学很复杂，有很多分支，需要很多知识才能做好，所以我认为同时从事临床医生与科学家两个领域是很难的，几乎不大可能都做出有意义的成果，一个人需要选其中一个自己喜欢的。对于临床医生，需要了解疾病的科学知识。当然，了解治疗方法的知识对科学家也是有用的，但不能同时在两方面都做得很好。他们只能选将来做临床医生，或将来是做科学家，或将来做计算机工作的其中一种，不能几种都做好。

《知识分子》：最后，能向我们展望一下肿瘤治疗的未来趋势吗？

凯林：要想每次都预测到未来的下一个科学的大发现是很困难的，因为未来就是一个未知数X，就好比是有很多的花骨朵儿，人们可能凭着兴趣，进入不同的领域，可能获得一些有用的，有意思的，甚至是重要的发现。

我想说的是，在这个黄金时代，我们有强大的技术工具，比如用于发现疾病基因变异的技术，可以按需求进行基因序列改变的CRISPR技术，这些都侧重在遗传学。遗传学在构建因果联系很强大，但在解释生物学机制方面是很差的。所以这就需要把生物化学技术给找回来，来对生物学机制进行解释。

生物化学与遗传学技术，都是特别的强力的研究工具，两者的结合，可能才是我们未来的希望。