DS-8201来势汹汹，HER2 ADC赛道风起云涌，荣昌、恒瑞、百济……寻求突围

财经

2023-07-17 23:07

7月12日，Enhertu(DS-8201)在华获批HER2低表达乳腺癌适应症的消息成为市场关注焦点，主要是由于ADC“药王”DS-8201在国产HER2 ADC药物面前，垒起了一座难以逾越的“高山”。

不过，荣昌生物、恒瑞医药、科伦博泰等国内药企，仍在加速HER2 ADC药物研发，势要在这条赛道上分一杯羹。

或许是压力使然，目前管线中欠缺自研ADC药物的百济神州，也寻求在管线中加入过硬药物，提升ADC研发实力。

7月10日，百济神州就以超13亿美元从ADC新星映恩生物引进一款针对实体瘤的临床前ADC，足见其决心和魄力。但能否复制“泽布替尼”的神话，尚待时间验证。

HER2 ADC赛道风起云涌，一场大战正在激烈打响。

DS-8201给HER2 ADC赛道垒起了一座“高山”

要说DS-8201在国产ADC药物面前垒起了一座怎样的“高山”，还得从ADC药物的三代技术更迭说起。

对比来看，第一代ADC药物在结构设计上采用鼠源抗体或嵌合抗体、不稳定可裂解连接子、低毒性药物（如卡其霉素）和随机偶联技术，导致出现显著缺点，比如异质性强、脱靶几率高、毒性强等。

第二代ADC药物同样采用随机偶联技术，但在结构设计上做出了改变，采用人源化抗体、不可裂解连接子或稳定的可裂解连接子和中毒性毒素（如澳瑞他汀类、美登素类），DAR值为4-8，相比第一代有着靶点结合力强、免疫原性低等优势，但仍存在异质性强、有效性低、血液半衰期短和耐药性等缺点。

第三代ADC药物在结构设计上进一步优化，采用人源抗体或抗体片段、稳定的可裂解连接子和高毒性毒素（如PBD、喜树碱类、创新毒素）和定点偶联技术，DAR值为2-4，展现出血液半衰期长、治疗窗口高、脱靶毒性低和更高的药物活性等优势。

DS-8201之所以能成为ADC领域的代表性药物，就在于结构设计得到了全面优化。

DS-8201由曲妥珠单抗、创新合成的新型拓扑异构酶抑制剂(DXd)和可裂解的四肽链接子(GGFG)三部分组成。其中，Dxd具有独特的作用机制，比常见化疗药物伊立替康活性提高10倍，能发挥出旁观者效应；连接子是一种能够被肿瘤中特有的蛋白酶识别和切割的四肽，具有血浆稳定性高、药物脱落率低等优势；尤其是DAR达到8且均一，比以往的ADC药物都要好。

全面优化的结构设计，能带来显著的疗效。

DS-8201布局的适应症相当广泛，不仅在老适应症上占据上风，还是第一个在HER2表达的实体瘤中表现出广泛活性的治疗方法，使HER2低表达的转移性乳腺癌患者无进展生存期(PFS)几乎翻了一倍，颠覆了乳腺癌患者的治疗方式，并且在头对头实验中打败了明星药物Kadcyla(T-DM1)，展示了同类最优的疗效。

国内HER2 ADC竞争风起云涌，荣昌、恒瑞、科伦寻求突围

DS-8201的强势出现，无疑改变了全球HER2 ADC的竞争格局。

截至目前，全球已有3款HER2 ADC获批上市，分别是2013年获美国FDA批准的Kadcyla（T-DM1，恩美曲妥珠单抗，罗氏）、2019年获FDA批准的Enhertu（DS-8201，德曲妥珠单抗，阿斯利康/第一三共），以及2021年6月获国家药监局批准的RC48（维迪西妥单抗，荣昌生物）。

从销售情况看，Kadcyla在2021年、2022年的销售额分别达到约21.31亿美元、22.88亿美元，2023年Q1全球销售额达到5.97亿美元，同比增长5%；Enhertu后来居上，目前已在全球40多个国家获批包括乳腺癌、胃癌和肺癌等多种适应症，2022 年销售额达到12.38亿美元，2023年Q1销售额约5亿美元。

“千呼万唤始出来”，7月12日，Enhertu针对HER2低表达乳腺癌的新适应症获得国家药监局批准上市，瞬间成为市场关注焦点。

由此，Enhertu成为全球首个针对HER2低表达转移性乳腺癌的靶向治疗，也是中国首个针对转移性乳腺癌HER2低表达人群的药物。在全部乳腺癌患者中，有45%-55%为HER2低表达类型，而此前一直缺乏针对性的靶向治疗选择，Enhertu无疑重塑了HER2乳腺癌分型和治疗，成为革命性的药物。

Enhertu的强势出现，使得HER2 ADC竞争格局发生了改变。

为此，Kadcyla选择了主动降价的措施，荣昌生物针对维迪西妥单抗采取了适应症差异化布局策略，甚至还有一些药企“及时止损”，放弃了HER2 ADC市场的争夺。

目前，维迪西妥单抗已获批HER2表达局部晚期或转移性胃癌(GC)和治疗晚期尿路上皮癌(mUC)两项适应症，其余在研的适应症布局，除了热门的“主战场”乳腺癌以外，还拓展了妇科恶性肿瘤、晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、胆道癌等各项适应症。

除此以外，国内还有不少在研HER2 ADC药物，涉及me-too/me-btter。国内颇受市场关注的HER2 ADC药物，包括恒瑞医药的SHR-A18I1、浙江医药/新码生物的ARX788、科伦博泰的A166等。

SHR-A1811是恒瑞医药通过fast follow Kadcyla研发的第一款ADC药物，但结构设计与Enhertu几乎一模一样。

对比来看，SHR-A1811的抗体部分与DS-8201、Kadcyla相同，都是采用曲妥珠单抗，连接子和偶联方式与DS-8201相同，都采用GGFG/可裂解和Cys位点偶联。但在小分子毒素方面，SHR-A1811选用公司自主研发的拓扑异构酶抑制剂SHR9265，相比Dxd具有更优良的脂溶性和细胞通透性。

SHR-A1811和DS-8201最大的不同点在于DAR值，前者为5.7，后者高达8。不过，SHR-A1811降低了DAR，有利于提高ADC稳定性、降低给药毒性。

根据恒瑞医药公布的数据表明，SHR-A1811在疗效上可比肩DS-8201，在HER2阳性乳腺癌、HER2低表达乳腺癌中的ORR分别为81.5%、55.8%，在HER2突变NSCLC中的ORR、mPFS分别为40%、10.8个月，而且在毒副作用方面的间质性肺炎发生率较DS-8201大幅降低，有望成为对标DS-8201的Me-Better。

目前，SHR-A1811单药治疗HER2阳性乳腺癌、单药治疗HER2低表达乳腺癌的适应症均已推进至III期临床，且均获得CDE突破性疗法认定，期待早日上市。

超13亿美元引进临床前ADC，百济神州再次“高举高打”

HER2 ADC无疑是ADC领域中竞争最为激烈的细分赛道，其次是Trop2、Claudin 18.2等。但不管哪个细分赛道，同质化竞争始终是摆在药企面前的难关。

为了凸显差异化，在ADC药物赛场上还出现了新一代的双抗ADC药物。这种药物的特点在于，结合了双抗和ADC的优势，一方面利用双抗的特性克服了耐药性、增加了药物安全性，另一方面利用ADC药物的内吞机制的特点，达到更好的治疗效果。

根据医药魔方统计显示，目前全球在研的双抗ADC数量较少，而且大多处于临床早期阶段，包括Systimmune研发的BL-B01D1（HER3，EGFR靶点）、阿斯利康的AZD9592(c-Met，EGFR)、康宁杰瑞的HER2双抗ADC JSKN-003、百济神州从Zymeworks公司引进的HER2双抗ADC zanidatamab zovodotin(ZW49)、百利天恒的全球首个EGFR/HER3双靶点ADC药物BL-B01D1和正大天晴的HER2双抗ADC TQB2102等。

可见，当下国内药企研发的双抗ADC主要涉及成熟靶点HER2，成药性如何尚待验证。

药企能否在ADC赛道“杀出血路”，除了前文所述的结构设计、适应症差异化以外，技术平台、综合研发实力也是关键。

由于ZW49临床数据并不理想，加之管线缺乏自研ADC药物，使得百济神州开始寻求在管线中加入过硬药物，提升ADC研发实力。

7月10日，百济神州宣布与映恩生物达成独家选择权和授权合作协议，获得一款在研、临床前ADC药物的全球开发和商业化权利，用于治疗特定实体瘤患者。

根据协议条款，映恩生物将获得一笔首付款，并有权获得高达13亿美元的额外付款，以及分级特许权使用费，同时负责开展该药物在IND递交前的所有临床前研究，支持百济神州未来的IND申请。

百济神州之所以选择和映恩生物合作，主要是看中后者在ADC领域展现出的实力。

映恩生物已成功构建了多个具有全球知识产权的新一代ADC技术平台，包括DITAC和DIMAC，其中今年1月还将独创的肿瘤ADC平台“DITAC”授予Adcendo ApS使用；同时，拥有四个国际多中心(MRCT)临床阶段项目，目前已申报4款ADC，包括DB-1303(HER2 ADC)、DB-1305(Trop2 ADC)、DB-1202和DB-1310。

更值一提的是，映恩生物的两款ADC产品DB-1303和DB-1311还被全球mRNA疫苗巨头BioNTec看中，双方于今年4月达成协议总额近17亿美元的BD合作。

超13亿美元的BD合作，足以证明百济神州布局ADC领域的决心和魄力，映恩生物展现出的实力或许能助其“一臂之力”。

不过，面对当下ADC领域的竞争火热态势，百济若想在ADC领域复制“泽布替尼”的神话，还有很长的路要走。