RSV新药井喷：FDA批准长效抗体，欧美有望为所有婴儿防护威胁最大的呼吸道病毒
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引言
呼吸道合胞病毒（RSV）对于很多人来说是一个非常陌生的名字。但RSV对我们的身体却极为“熟悉”——几乎每个人都无法避免被RSV感染，而且是一生中反复被感染。多数情况下RSV感染并不危险，呈现为轻微的上呼吸道感染，但RSV也可以引发严重的甚至是危及生命的下呼吸道感染。严重的RSV感染多集中在身体机能更弱、免疫系统不完善的人群，如婴幼儿、老人。而婴儿是受RSV威胁最大的一个群体。有研究估计仅在2015年一年，全球5岁以下婴幼儿有3,310万例RSV下呼吸道感染，造成320万人住院，近6万人死亡。其中不到6个月大的婴儿有140万例住院与超过2.7万人死亡[1]。
说RSV病毒是对婴幼儿威胁最大的呼吸道病毒并不为过。遗憾的是对于RSV感染多年来既没有针对性的治疗手段，也没有很好的预防措施，相关疾病负担长期没有改善。
但近年来抗体、疫苗设计的进步彻底颠覆了RSV领域，使其成为当下最热门的新药战场。辉瑞、GSK各有一个疫苗获得FDA批准，Moderna的RSV mRNA疫苗也正在申请上市。除了白热化的RSV疫苗战争，利用抗体做被动免疫防护也是RSV药物的研发方向之一。
既2022年11月4日，欧盟批准长效RSV预防用单抗Beyfortus（nirsevimab）上市后，2023年7月17日，FDA也批准了该抗体在美国的上市申请。不出意外的话，8月CDC将确立Beyfortus的最终使用场景。今天我们就来介绍一下RSV以及nirsevimab。
和欧盟一样，FDA也是批准Beyfortus在所有婴儿中的使用，这意味着在今年秋冬RSV高峰期，随着该药正式投入使用，为所有婴儿预防RSV感染成为可能。
RSV：难对付的隐形杀手
RSV可以说是“大隐隐于市”，1956年才被科学家发现，而且是在黑猩猩中发现，没被当作能感染人的病原体[2]。隔年另一组科学家在儿童的呼吸道感染中找到同一个病毒，后来又通过抗体分析才发现原来该病毒感染在婴幼儿中极为普遍[3]。这种后知后觉被发现的病毒后来被命名为人类呼吸道合胞病毒——hRSV。而最早被发现感染RSV的黑猩猩实际上是被饲养员传染。
即使发现RSV，很长一段时间人们对它的实际威胁也缺乏了解。RSV感染实在太常见，2岁以下婴儿有95%感染过RSV。在首次感染后，人在一生中也会反复感染RSV。绝大部分感染并不严重，局限在上呼吸道，症状与普通感冒无异[4]。可随着RSV流行病学的调查进展，这个病毒不“温和”的一面日渐清晰。
婴幼儿中15-50%的RSV感染会影响到下呼吸道，不同于病症更温和的上呼吸道感染，病毒感染波及下呼吸道后更为危险，可能引发毛细支气管炎、咽喉气管支气管炎甚至病毒性肺炎。其中毛细支气管炎几乎成了RSV感染的经典表现，大概70%都是因它作祟。最终1-3%的RSV感染婴幼儿需要住院，而住院婴幼儿中有5-10%会严重到需要进入重症监护室（ICU）[5]。
由于很多婴儿的第一次感染发生在出生后不久，免疫系统都未完善，让RSV的整体疾病负担不可小觑。据估计仅2015年一年，全球5岁以下儿童就有3,310万例RSV引起的下呼吸道感染，导致320万例住院以及近6万名婴幼儿死亡[1]。看似存在感极低的RSV其实一直是婴幼儿中呼吸道感染住院的头号因素，在发达国家，RSV是5岁以下幼童所有住院中的头号因素[6]。
RSV对婴幼儿的威胁不分国界，发展中国家由于医疗条件局限，RSV感染还是新生儿死亡的最主要因素之一[7]。中国的多项研究也显示了RSV极严重的疾病负担。十年前在北京展开的抗体检测就发现在6个月以下婴儿中RSV感染率就高达71%，1-3岁达到了89%[8]。而一项针对58个国家2019年幼儿中RSV引发的急性下呼吸道感染研究，中国5岁以下儿童RSV引起的急性下呼吸道感染住院人数占全球总数的18-27%，意味着每天有2,500名幼儿因RSV感染住院，一年有高达7,400名幼儿因此死亡[9]。
逐步寻找应对RSV的药物
RSV是对全球健康负担影响最大的呼吸道传染病之一。可在20世纪60年代第一代RSV疫苗研发失败，临床试验中甚至出现婴幼儿死亡，如何为受RSV威胁最大的婴幼儿提供防护成了长期困扰医学界的难题。
20世纪70-80年代，科学家们发现输入免疫球蛋白可以为婴幼儿做被动免疫，防护细菌、病毒感染。而对于RSV来说，用中和抗体（能特异性阻断病毒进入细胞的抗体）滴度更高的免疫球蛋白做被动免疫也能在动物模型中预防RSV引发的肺炎。一系列研究最终促成美国FDA在1995年批准RespiGam用于两岁以下高风险新生儿的RSV预防。RespiGam就是含有高滴度RSV中和抗体的免疫球蛋白——RSV-IVIG，是各种抗体的混合物[10]。
免疫球蛋白制备、使用不便，很难推广。直至1998年，首个专门针对RSV预防的单克隆抗体palivizumab在美国获批上市。palivizumab能结合RSV的F蛋白，后者是RSV进入人体细胞的关键蛋白之一。palivizumab与F蛋白的亲和力很好，反映在了该抗体对RSV病毒极强的中和能力。在两项高危新生儿的三期临床试验中，palivizumab分别降低了RSV感染住院风险55%与45%[11]。
虽然palivizumab预防效果明显，但它需要在长达5个月的RSV高峰季节每月注射一次。这也是为什么欧美、加拿大、日本等发达国家批准palivizumab使用有的已近25年，都限定在早产，或有支气管发育不良、先天性心脏病，这些RSV重症风险最高的婴儿中使用做防护，绝大多数婴幼儿仍然是毫无保护地面对RSV[12]。
虽然早产等高危婴儿的RSV重症风险更高，但没有任何基础健康问题的婴儿面临的风险也不可忽视。甚至由于基数更大，因RSV感染住院的婴儿中反倒是普通健康婴儿占了绝对多数。美国统计数据显示，两岁以下婴儿中因RSV感染住院的，85%没有任何基础健康问题[13]。
新目标：保护所有婴儿
由于RSV感染极为普遍，实际上2-3%的婴儿会因为RSV感染住院，无论哪个月份出生的新生儿，婴儿阶段住院最主要的原因都是RSV感染[14]。因此，如果不为所有婴儿提供更好的干预手段，RSV将继续是婴幼儿最脆弱时期的隐形杀手。此外，即便在医疗条件较好的地方婴幼儿感染RSV最终死亡相对罕见，可RSV严重感染对孩子也存在长期风险。例如婴幼儿时期经历过严重的RSV感染会增加得哮喘的风险[15]。
palivizumab无疑证明中和RSV病毒的单克隆抗体是正确的道路，但palivizumab体内半衰期仅20天，为了让体内药物浓度维持在可以有效防范RSV的程度，只能每月重新打针。此外，单克隆抗体药物防范RSV的原理是中和抗体阻断病毒入侵细胞。可不同中和抗体的中和能力有差别，会对应有效性上的差异。
据此推断，如果可以找到一个中和能力更强，半衰期也更长的单克隆抗体，完全有可能做到通过更少的用药次数维持更好的RSV感染防范效果。这种有效性更好、使用更便捷的药物也就有希望在所有婴儿中推广，保护所有婴儿不受RSV威胁。
这种希望随着新一代RSV单克隆抗体nirsevimab的出现即将成为现实。nirsevimab也是结合在RSV病毒的F蛋白上阻断病毒入侵人体细胞。但它的具体结合位点与palivizumab不同，能刚好打击F蛋白与人体细胞结合前的状态，即融合前构象。而融合前构象又是RSV病毒最“脆弱”的时刻，针对这种状态下的RSV中和抗体，中和效率最高[16]。在体外实验中，nirsevimab中和RSV病毒的能力比palivizumab高50倍以上[17]。
除了更强的中和能力，nirsevimab还在抗体的Fc结构域引入了三个氨基酸突变——YTE突变。抗体的Fc结构域和抗体的功能作用、半衰期都密切相关。YTE突变可以让抗体大幅延长在人体内的半衰期，nirsevimab半衰期凭此达到60-70天左右[17]。如此长的半衰期意味着一次nirsevimab注射即能在5个月内把体内抗体浓度维持在高效防护RSV感染的水平上，做到一针应对整个RSV高发季节。
“性能指标”上的优势让nirsevimab有潜力成为为所有婴儿预防RSV的利器，可更关键的是它能否在严格的临床试验里证明自己。为此，nirsevimab展开了两项关键临床试验研究。一项是在妊娠短于35周的早产婴儿中进行的二期临床试验，与palivizumab的使用人群无异[18]。另一项代号Melody的三期临床试验则彰显了nirsevimab的真正野心——在健康的足月或接近足月婴儿中进行，目的就是证明nirsevimab可以为普通婴儿防护RSV，不局限于高危婴儿[19]。
除了招募人群的差异外，上述两项研究设计极为类似，都是在肌肉注射一针nirsevimab或安慰剂后记录5个月内RSV引起的下呼吸道感染，看nirsevimab是否降低了风险。2020年7月，nirsevimab在早产儿中的二期临床试验结果率先揭晓，发表于《新英格兰医学杂志》。该试验最终招募约1,500名妊娠29-35周的早产婴儿，其中约1,000名注射nirsevimab，约500名婴儿则注射了生理盐水作为安慰剂组。结果显示在5个月的跟踪时间内，nirsevimab降低RSV导致的下呼吸道感染风险70.1%，做到了一针防护整个RSV感染季节[18]。
2022年3月，备受关注的Melody试验第一组受试者的试验结果也发表在了《新英格兰医学杂志》。公布的试验结果也来自近1,500名婴儿，妊娠都长于35周，不符合过往使用palivizumab的早产标准。约1,000名婴儿注射一针nirsevimab，另外约500名婴儿注射生理盐水。一针nirsevimab降低了RSV导致的下呼吸道感染风险74.5%，有效性与早产婴儿中的结果高度一致[19]。
这两项关键临床试验的结果不仅显示在高危婴儿中一针nirsevimab就能取代每个月都要再度打针的palivizumab，更是第一次在健康婴儿中证明通过输入单克隆抗体做被动免疫可以高效防范RSV感染。
有效性是药物的一个方面，另一个极为重要的方面是安全性，特别是如果药物的目标人群更广，对安全性的要求就会更高。推广给所有婴儿的RSV防范药物，必须做到安全性优异。分析nirsevimab在多项临床试验中的安全性，会发现不良反应发生率与作为安慰剂的生理盐水持平。也就是说nirsevimab不仅有效，还很安全。
除有效性与安全性外，如果nirsevimab的目标人群扩展到所有婴儿，从公共卫生决策角度看另一个值得关注的问题是治疗的“效率”。从伦理情感上来说，我们自然认为每一个人的生命都是宝贵的，但在涉及到公共卫生决策、医疗资源分配等问题时，我们也要考虑挽救一个生命付出的代价是多高，比如换算到多少人接种了某个疫苗才减少了一次相关传染病的住院。
从Melody试验的结果来估计，仅仅11名婴儿使用nirsevimab就能减少一次下呼吸道感染，57名婴儿使用即避免了一次呼吸道感染导致的住院，这种防护效率与很多儿童疫苗无异[19]。nirsevimab不仅可以一针帮助婴儿防护一个季节的RSV风险，还在公共卫生角度做到了“经济”高效。
即将迎来革命性突破的RSV防护
除nirsevimab外，RSV疫苗也已获得了突破性进展，很快我们将前所未有地拥有多种应对RSV的高效工具。
RSV高风险人群集中在年龄的两端——婴幼儿与老年人。几乎所有人都会在一生中反复感染RSV，RSV高发季的来临也会导致医疗系统存在挤兑的可能。
要在整体上做到降低RSV对社会的健康负担，老年人需要如流感般每年接种RSV疫苗。同样获得FDA批准的辉瑞、GSK的RSV疫苗在老年人中都显示了极为积极的有效性，在三期临床试验中显示可以降低RSV引发的下呼吸道感染风险60-80%[21]。
对婴儿来说RSV疫苗的使用会更复杂。不少婴儿在出生后不久，免疫系统都未完善的时候就要面对RSV，很难通过直接接种疫苗做到完善的保护。辉瑞的RSV疫苗也获批在孕妇中使用，方案是在妊娠中晚期接种RSV疫苗，母亲产生的抗体通过胎盘进入胎儿体内，对新生儿起保护。但孕妇接种疫苗的意愿等问题有很大的不确定性。而且抗体转运主要发生在妊娠晚期，早产儿也无法获得足够的保护。因此，nirsevimab对新生儿来说仍然会是非常重要的保护措施。
此外，从公卫角度来看，相比在接种后1-2周才会起效的疫苗，nirsevimab这种使用后立刻能获得高效防护的被动免疫药物也是极为重要的补充。过往的RSV流行季节都在秋冬，例如美国从2016-19年RSV检出高峰都在12月-1月。不过可能受新冠疫情影响，2021年8月出现了一个反常的RSV感染高峰，2022年更是在10月就出现了早高峰。使用时间灵活、即刻起效的nirsevimab也更容易应对病毒的反常流行表现。
只有采用RSV疫苗主动免疫+nirsevimab被动免疫结合的综合措施，才能有效控制RSV的威胁。
本文改自2022年11月nirsevimab欧洲获批时写的文章，着重介绍了婴儿中的RSV威胁以及RSV抗体的研发历史。相比RSV抗体里nirsevimab一枝独秀，RSV疫苗竞争更为白热化，今秋美国将迎来辉瑞与GSK的双雄竞争，Moderna也于7月向FDA递交上市申请。关于RSV在老年人中的威胁以及疫苗大战，会另外撰文介绍，欢迎关注。
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