科技界“以小博大”和“快速前进”的神话正在生物技术领域上演。在这场全球瞩目的新冠疫苗开发大赛里，令人大跌眼镜的是：世界四大顶级疫苗制造商，除了辉瑞，其他包括英国的葛兰素史克、美国的默沙东以及法国的赛诺菲，统统都被淘汰出局了。取而代之的是，两家不为公众熟知、从来没有产品上市销售过的后起之秀——德国的BioNTech，以及美国的Moderna，以超级快的速度冲过了终点线。这两家公司都使用了mRNA技术开发疫苗。所谓mRNA，又称为“信使RNA”，它指示身体表达病毒蛋白并引发免疫反应。与传统疫苗比，mRNA技术的最大优势就是快。如Moderna和BioNTech，从立项到开始做人体实验，两家公司都只用了大概40天。这是惊人的，在历史上还从来没有哪个疫苗能做到这么快。2020年12月11日，美国FDA批准对辉瑞和BioNTech的新冠疫苗启动紧急授权，标志着mRNA制剂的首次上市。mRNA疫苗由此成为新冠疫情中第一个上市的疫苗产品——整个开发周期，不足11个月。而过去，一个典型的疫苗开发周期是5-10年，有时甚至更长。但mRNA技术实际上是被新冠疫情催熟的。在此之前，从来没有一种新药是基于mRNA技术所开发。换句话说：在危难面前，人类选择冒了一个险，赌了一把，目前看是赌成功了。但时光流转回2020年1月，当46岁的李航文身在上海，面对着和Moderna以及BioNTech一样的历史抉择时，他究竟是应该选择赌还是不赌呢？
（一）
这是中国第一家在悄悄研发mRNA药物的生物科技公司，也是目前大环境下有点儿古怪的一家公司：斯微生物创立于2016年，不仅在mRNA上已经高强度投入了6年，还拥有自主研发的对mRNA技术至关重要的“递送系统”——LPP递送技术。这使其在全球为数不多的几家mRNA公司中独树一帜、自成一派，其他几家公司使用的递送系统都是LNP。换句话说：在目前以仿制药闻名的中国制药行业，这是一家相当稀缺的真正由创新驱动的生物医药公司。李航文，斯微生物创始人、董事长兼CEO，于美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心获得博士学位，曾任美国罗斯维尔癌症中心药理及临床治疗系助理教授，有18年以上的癌症免疫治疗经验。
斯微生物创始人、董事长兼CEO李航文
2020年1月，46岁的李航文面临着一个重大抉择：一方面，他深知新冠疫情是验证mRNA技术的绝佳机会。但另一方面，历史上也从来没有人保证过mRNA疫苗能够成功。甚至在当时，都没有人知道新冠是不是“一过性”的。根据后来我采访前葛兰素史克mRNA团队高层的人的说法：导致前全球最大疫苗制造商——葛兰素史克错失良机的最根本原因，就是他们内部犹疑新冠可能是一过性的。这也涉及到了一段让葛兰素史克“杯弓蛇影”的历史：2002年中国爆发SARS，葛兰素史克曾很快介入并研发出疫苗。但几个月后SARS就没了，葛兰素史克白投入了一场，颗粒无收。此外在新冠疫情前，mRNA技术的首选目标其实是癌症。截至2021年4月，包括Moderna和BioNTech在内，全球有超过50%的mRNA临床试验都集中在了黑色素瘤、前列腺癌和脑癌的治疗上，且大部分仍处于早期阶段（临床I和II）。斯微生物的前四年，80%的精力也在肿瘤研发上，20%才是传染病，包括与中国疾病预防控制中心的谭文杰教授合作开发MERS疫苗。与新冠病毒类似，MERS病毒也是一种冠状病毒。也就是说：如果介入新冠，则意味着在一段时间内，李航文要先把肿瘤领域的研究停下来，转而投入95%甚至是99%的精力到新冠上。而考虑到要做产业化疫苗以及如GMP等工业化项目，斯微公司账上的几千万人民币，恐怕一年时间都撑不到。很快，大洋彼岸传来BioNTech和Moderna的好消息，资本，像海浪一样涌进了国产mRNA疫苗公司。2020年5月，斯微生物紧急融了A+轮3000万人民币。当年12月，又融了B轮1.4个亿。这个时候，斯微生物的投后估值已经突破10个亿，是7个月前A轮+估值的近 3 倍。斯微生物，一下子从一家默默无闻、孤独地攻克着癌症难题的小生物科技创业公司，变成了全国性的明星、资本界的宠儿。不过，为什么斯微生物非得自主研发一个自己的递送技术，而不是花钱从欧美公司手里授权一个呢？这需要从斯微生物联合创始人兼CTO沈海法的个人故事说起。十几年来，沈海法的大脑里一直盘旋着一个大道至简的难题：一般来说，药物治疗分为两部分：1，首先，要有药物；2，要把药物送去该去的地方，也就是“药物递送”。在医疗界，有人专门做前者，有人专门做后者，但沈海法是个罕见的“例外”——他同时在这两个领域钻研，明白这两者之间的逻辑因果关系。2001年，刚在美国做完博士后研究的沈海法进入美国生物制药界，他发现了一个问题：有很多小分子药在培养皿中都能杀死肿瘤细胞，但一旦把他们放入肿瘤病人的身体里，效果就没了。换句话说：药没有去该去的地方，而是大部分去了不该去的地方。这其实也就是为什么肿瘤病人在做完化疗后会如此痛苦的原因：大部分药，去了不该去的地方。工业界的经验，让沈海法明白有特殊的药物递送系统是很重要的。2009年，他回到研究机构，开始专注于研究针对各种新型药物的“特定的递送过程”。这期间，他和他的小组发表了100多篇研究论文，多篇刊登在 Nature 和 Nature Biotechnology 等杂志上，并获得了十多项专利技术的申请和授权。沈海法也做出了好几款递送平台，有专门递送小分子药的，也有专门递送大分子药的。当他又开始研究肿瘤疫苗时，有一次他做出了亚单位疫苗。他想到：既然我能够做亚单位疫苗了，那么我应该也能够做mRNA了。但mRNA疫苗需要另外一种特定的递送系统，于是沈海法开始着手调查LNP，他发现了两个问题：第二，LNP技术所属公司的专利覆盖范围很广，这导致后人再怎么努力，也不太可能有大的突破。沈海法决定不用LNP，转而自己发明创造出一个新的递送系统来。
（三）
2021年12月1日，Moderna的股价暴跌了12%，正是与沈海法的发现有关。需要注意的是：这不是Moderna第一次因为专利纠纷问题引发股价暴跌。2020年7月24日，股价因为新冠疫苗而在2020年突飞猛进的Moderna，也因为专利纠纷问题暴跌了10%。有意思的是：每当Moderna的股价因为专利纠纷暴跌，加拿大上市公司——Arbutus Biopharma的股价就会暴涨：2021年12月1日，Arbutus的股价暴涨了44%；2020年7月24日那次，则暴涨了一倍多。这背后，涉及到了一段LNP系列知识产权归属权和商业开发权的复杂往事。图底部的三家公司，分别是mRNA行业的三巨头：Moderna、BioNTech和CureVac。而这三家公司，分别从不同公司手里，拿到了LNP不同专利覆盖范围的专利使用权。详细来说：2013年时，Arbutus曾经将他的LNP技术授权给Acuitas，随后，Acuitas又将这些权利再授权给了Moderna。2016年，Arbutus因为反对后者的分许可行为将后者告上法庭，直到2018年双方和解。根据Arbutus的说法，和解条件包括要求后者同意其“之前给Moderna的四个非独家病毒疫苗分许可是唯一能够生存的分许可”、“每个都仅限于特定的病毒目标”，以及“Moderna对Arbutus广泛的LNP知识产权套件没有其他权利。”但是显然，Acuitas还通过2016年的一些协议，将某些LNP技术授权给了CureVac。而尽管2018年的和解条件中称Moderna是唯一能够继续存在的分许可，但Acuitas与CureVac的关系目前仍在，说明Acuitas正在将自己的LNP技术许可给CureVac，而不是再许可Arbutus的技术。随即，Moderna也开始针对部分Arbutus的专利申请自己的知识产权，称已经开发属于自己的LNP递送技术，但结果喜忧参半。简单讲：Moderna 获得了一项知识产权的胜利（'127 专利）和一项部分的胜利（'435 专利），这两项裁决都是上诉裁决。但在针对Arbutus的LNP递送技术的'069 专利中输掉了。之后Moderna提起上诉，但被法院驳回。2021年12月1日Moderna股价暴跌，就是因为美国联邦巡回法院驳回了Moderna的上诉。Moderna的股价在2020和2021年突飞猛进（四）
那么，到底什么是LPP递送技术，LPP与LNP的关键区别又是什么呢？需要注意的是：尽管mRNA技术有快速、精确、安全和有效的优势，但是mRNA本身是强免疫原性的物质，直接暴露会导致很多副作用，而且mRNA分子的结构非常脆弱，在注射进人体之后，很容易就会被人体的免疫系统破坏掉。因此，肩负起保护mRNA在注射后不会被免疫系统破坏掉、能够将mRNA送到细胞内并解决组织和器官靶向性问题的“递送系统”技术就非常重要。实际上，递送系统是mRNA技术的最大问题也是最大瓶颈，就像房地产行业的关键字是地理位置，mRNA行业的关键字就是：递送系统、递送系统、递送系统。2015年，沈海法的LPP双层纳米粒递送技术在小鼠模型上试验成功。LNP的基本原理是：用脂肪颗粒保护mRNA分子，既伪装它们，以防止人体免疫系统的攻击；又可以让靶细胞容易摄取mRNA分子，从而解决mRNA分子带负电荷的问题。而根据沈海法的介绍，他把mRNA分子做成了一个核与壳的结构。其中，mRNA分子和聚合物浓缩成核，外面，再加上了一个壳。也就是说：假设我们把LNP比喻为是用“蜂蜜”，把mRNA药物包裹在里面进行传输，那么LPP则可以类比为是：用“核与壳结构的瓜子”，把mRNA药物包裹在瓜子里进行传输。这种“核与壳”的结构，能够在递送时更好地包裹和保护mRNA，并能够随着聚合物的降解，逐步释放mRNA分子，从而做到mRNA药物的更精准传递。不过，除了生物安全性方面的优势外，LPP的其他优势也正在逐步显示出来，比如说稳定性。因为疫苗的竞争其实主要围绕四个变量发生：1，功效；2，安全；3，定价；4，稳定性（如物流）。而由于mRNA分子的脆弱性，不够稳定是mRNA疫苗的最大劣势。像辉瑞 & BioNTech的新冠疫苗，运输温度必须是在零下70摄氏度，因此辉瑞根本不向那些没能力应对物流条件的国家出售疫苗。Moderna也差不多，其新冠疫苗对运输温度的要求是在零下50摄氏度到零下15摄氏度之间。但根据沈海法和我透露的信息，斯微生物已经用LPP研制出了一个冰冻干燥的剂型。“有可能以后我们的mRNA产品，只要放到 4 摄氏度的冰箱里就可以解决物流运输和稳定性的挑战了。”沈海法告诉我说。（五）
2015年9月，沈海法和同事撰写的LPP递送系统综述《克服药物输送生物障碍的纳米颗粒设计原理》在顶级学术期刊 <Nature Biotechnology> 上发表。截至今天，这篇论文被引用了4285次。
2016年，在得知沈海法已经打通递送系统后，李航文决定回国创业。“这个时候，美国的Moderna已经开始红火。我当时就有一种很强烈的感觉，就觉得这种画面感一下子变得非常清晰。”李航文告诉我说。在朋友的眼里，李航文的个性是个矛盾体。他既是科学家，但很多行为又不完全是科学家。他做学术没问题，但又不是一个纯学术的人。而在商人群体里，李航文肯定也不是最像商人的企业家。他有纯学术的一面，也有爱折腾的一面。2016年，李航文放弃了包括辉瑞在内的好几个offer，兴冲冲地回了国。就在李航文回国创建公司的第二年，斯微生物从沈海法就职的医院买下了LPP的独家专利归属权。如果说2020年初，冒下风险决定全情投入新冠的李航文，显现出了作为一家创业公司CEO的魄力和勇于担当。那么从2016到2019年，默默无闻、艰难却又坚定地坚持着对肿瘤领域的钻研，并把LPP递送技术带到中国，则显示出了李航文的商业勇气和激情。很少有人知道的是：中国人第一次用上mRNA疫苗，其实是在2018年。2017年，斯微生物开始在国内做个性化肿瘤疫苗-PCV。2018年，通过研究者发起的临床试验，斯微生物实现了首例病人给药。2021年12月，该疫苗在澳大利亚拿到临床批件，成为整个亚洲在mRNA个性化肿瘤疫苗研究方面的第一名——而与之相比较，其他几家国内mRNA创业公司都没有在肿瘤方面做出这样的突破。这些积累，当然也为李航文的临场决策，以及斯微生物快速切入新冠疫苗积累了扎实的基础和经验。“2020年初决定介入新冠，主要还是基于mRNA的技术特点。同时我们用mRNA做肿瘤疫苗已有两年多，已经看到初步效果，因此我判断做出新冠疫苗是大有希望的。”李航文告诉我说。事实上，当时斯微生物还很快就进入了疫苗专班成为牵头单位。这里头，斯微是唯一一家未上市的私营公司，其他都是大型药企，或者是国家队。今年4月29日，斯微生物自主研发的mRNA新冠迭代疫苗获得了药监局的批准，开始开展临床试验。海外市场方面，该迭代疫苗已经在老挝开展 2 期临床试验，在巴西获得了临床I、II、III期的批件。规模化生产方面，斯微生物在上海建立了可以年生产4亿剂的现代化工厂，这是亚太地区最大的mRNA疫苗生产线。根据李航文的介绍，斯微生物的目标是要成为全球第三大进行商业化mRNA疫苗供应的公司。换句话说，斯微生物将同时涉足mRNA平台技术的研发、生产以及销售，这又创造了一个全国第一。如果说，早期的斯微生物还更像是BioNTech——创始人的背景都是做肿瘤出身，并且公司只负责做研发。那么2020年之后的斯微生物，则越来越像Moderna了：研发、生产和销售，全都要一手抓。（六）
需要注意的是：全球制药界其实有一个古怪现象——制药公司那么多，但传统上讲疫苗公司却只有四大。如2019年，全球疫苗市场规模是350亿美元，但其中有超过80%的市场份额，是由葛兰素史克、默沙东、辉瑞和赛诺菲这四大疫苗制造商所垄断。第一，疫苗品种的生命周期很长，长达10-20年，甚至30年；第二，疫苗领域的竞争极其残酷，既要比效果、价格、物流能力，整个物流配送还需要有很大的基础设施去支持。这些都决定了：如果一家公司想要长期经营，就必须把很多东西做到极致，才能够追求极致的利润率，而这最终就导致了优胜劣汰、寡头垄断。因此，实际上很难找到一家医药公司既能够做疫苗、同时又能够做肿瘤药，因为这两者所需要的东西并不相通，包括平台、人才、研发思路以及途径，统统井水不犯河水。而mRNA，恰恰却很特殊——这种技术天然就有既能够做肿瘤药、又能够做疫苗的能力，两者的底层技术是打通的。换句话说，斯微生物的最大价值，其实不在于这一次的新冠疫情，而在于它是一家平台型企业。正如最终是美团干掉了卖方便面的，这句话同样也适用于mRNA，mRNA技术所涉及的市场非常大。而这也正是李航文的最大心愿：
“世界前 20 大药厂，基本都是治疗药物和疫苗制造并行，但过去，中国是完全割裂的，做疫苗的就是智飞、沃森，做药的就是恒瑞，从来没有一个既做药又做疫苗的模式。我们的目标是，要打造中国第一个既有治疗性药物（包括肿瘤药、一些基因治疗药物代谢药等等）又有疫苗的公司。说白了，我就是想在中国打造一个像辉瑞这样的公司。”李航文告诉我说。
2021年4月，斯微生物融了C轮，增资近10个亿人民币，投后估值达到了近55亿人民币。
这一轮，由招商健康、红杉资本、景林投资、药明康德共同领投。沈南鹏坐进了斯微生物的董事会。
一个月后，斯微生物又融了C+轮，增资近3个亿，投后估值接近63亿；2021年10月，斯微生物再增资7000万，投后估值达到了122个亿。“2010年我在美国时就看好mRNA技术，但那个时候，我没有想到最先突破的是新冠疫苗，我总以为肯定还是肿瘤。”李航文告诉我说。突然之间，斯微生物拥有的自主研发递送系统LPP，除了有明显的商业机会和开发优势外，还有了更深层次的含义：它对于中国，将能够避开LNP专利上被不稳定的地缘政治所引发的“卡脖子”的风险。
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