针对突变株，哪个疫苗更有效？meta分析给出答案

关键词：COVID-19；突变株；疫苗比较；有效性

导言：

自2019年12月由新型严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的2019年冠状病毒病（COVID-19）暴发以来，截至2021年6月2日，全球已记录超过5.3亿例病例和629万例死亡。

（新冠病毒突变株掀起一波波疫情高峰。图源：纽约时报疫情追踪器）

新冠疫苗业已迅速开发出来，并在多项临床试验被证明非常有效。

但随着各种SARS-CoV-2 VOC毒株的出现，特别是由于抗原漂移而出现越来越明显的免疫逃逸，基于野生型毒株序列设计的疫苗的有效性（VE）有待被系统性地研究。

疫苗有效性（VE）是衡量疫苗在真实世界中保护人们免受感染的程度的指标。

先前的实验室和临床研究表明，与早期毒株相比，针对Omicron突变株的VE降低；可能会影响当前的Covid-19疫苗接种策略。

为了对已有的疫苗进行系统评估，我们筛到两篇文章，对既往临床实验的研究结果进行meta分析，尤其是对不同种类别疫苗在不同VOC的侵袭下的VE评价。

2022年5月23日，BMC Med发表了北京大学对COVID-19疫苗对抗VOC的有效性meta分析，题为"Effectiveness of COVID-19 vaccines against SARS-CoV-2 variants of concern: a systematic review and meta-analysis"，纳入8种COVID-19疫苗，研究毒株包括B.1.1.7（Alpha）、B.1.351（Beta）、P.1（Gamma）、B.1.617.2（Delta）和B.1.1.529（Omicron）^[1]。

该项研究共收录了57篇文章。

纳入的研究有不同的研究设计，11项随机对照试验（161,388名受试者），20项队列研究（52,782,321名受试者）和26项病例对照研究（2,584,732例）。

本研究共纳入11种COVID-19疫苗（mRNA-1273，BNT162b2，ChAdOx1，Ad26.COV2.S，NVX-CoV2373，BBV152，CoronaVac、BBIBP-CorV、SCB-2019、CVnCoV和HB02）和5种VOC（Alpha，Beta，Gamma、Delta和Omicron）。其中，BNT162b2、mRNA-1273和CVnCoV是mRNA疫苗，CoronaVac，HB02、BBV152和BBIBP-CorV是灭活疫苗，Ad26.COV2.S和ChAdOx1是非复制载体疫苗，NVX-CoV2373和SCB-2019是蛋白质亚单位疫苗。

1，COVID-19疫苗对B.1.1.7（Alpha）突变株的疫苗有效性

（图1. 显示了COVID-19疫苗对Alpha突变株的疫苗有效性）

针对Alpha突变株，有四种COVID-19疫苗（mRNA-1273，NVX-CoV2373，ChAdOx1和BNT162b2）被纳入分析。

针对Alpha突变株的完全疫苗接种的VE为88.0%（95%CI，83.0-91.5）。

疫苗类型的亚组分析显示，

20个研究组的mRNA疫苗的VE为90.1%（95%CI，85.2-93.4），

1个研究组的腺病毒载体疫苗的VE为73.9%（95%CI，69.8-77.4）。

2个研究组的蛋白质亚单位疫苗VE为89.7%（95%CI，71.3-93.5），

混合疫苗（BNT162b2 / ChAdOx1）为82.0%（95%CI，27.0-95.0）（p互动= 0.084）。

针对Alpha突变株，mRNA疫苗的VE高于其他疫苗。

2，COVID-19疫苗对B.1.351（Beta）和P.1（Gamma）突变株的疫苗有效性

（图2. 显示了COVID-19疫苗对Beta/Gamma突变株的疫苗有效性）

该分析纳入了6种COVID-19疫苗（mRNA-1273，BNT162b2，NVX-CoV2373，ChAdOx1，CoronaVac和Ad26.COV2.S）。

针对Beta突变株的全程疫苗接种的VE摘要为73.0%（95%CI，64.3-79.5）。

疫苗类型的亚组分析显示，

在8项研究中，mRNA疫苗的VE为78.6%（95%CI，73.0-83.0），

2项研究中腺病毒载体疫苗的VE为31.0%（95%CI，0-52.3），

1项蛋白质亚单位疫苗为51.1%（95%CI，−0.6-76.2）（p互动= 0.214）。

针对Beta突变株，mRNA疫苗的VE高于其他疫苗。

针对Gamma突变株的全程疫苗接种的VE为63.0%（95%CI，47.9-73.7）；2个研究组中针对Gamma突变株的部分疫苗接种的VE为40.6%（95%CI，−31.1-73.1）。

当Beta/Gamma变异体作为一组处理时，21个研究组中完全疫苗接种的VE为69.3%（95%CI，60.4-76.2）。

疫苗类型的亚组分析显示，

12个研究组的mRNA疫苗的Beta/Gamm的VE为77.2%（95%CI，71.3-81.8），9个研究组中非mRNA疫苗的VE为50.8%（95%CI，32.6-64）（p互动= 0.006）。

mRNA疫苗的有效性显著好于非mRNA疫苗。

3，COVID-19疫苗对B.1.617.2（Delta）突变株的疫苗有效性

（图3. COVID-19疫苗对Delta突变株的疫苗有效性）

该分析纳入了10种COVID-19疫苗（mRNA-1273，BBV152，ChAdOx1，BNT162b2，CoronaVac、Ad26.COV2.S, HB02、CNBG、SCB-2019和BBIBP-CorV）。

针对Delta突变株的全程疫苗接种的VE为77.8%（95%CI，72.7-82.0）

针对Delta突变株，按疫苗类型划分的亚组分析显示，

29个研究组中mRNA疫苗的VE为83.4%（95%CI，79.6-86.6），

6个研究组中腺病毒载体疫苗的VE为65.0%（95%CI，59.8-68.4），

6个研究组中灭活疫苗的VE为56.7%（95%CI，47.7-64.2），

1个研究组中蛋白亚单位疫苗的VE为78.7%（95% CI, 55.1-89.9）（p互动 < 0.001）。

针对Delta突变株，mRNA疫苗的VE高于其他疫苗。

针对Delta突变株的加强疫苗接种的汇总VE为95.5%（95%CI，94.2-96.5）。

北京大学的这项meta分析做的非常精彩，不过却因为做的早而没有对Omicron突变株的数据分析进行全面地分析。

2022年5月2日，medRxiv发布了印度尼西亚和美国的科学家联合完成的全程剂量与加强剂量COVID-19疫苗对抗Omicron有效性研究。文章题目是"Effectiveness of Covid-19 vaccines against SARS-CoV-2 Omicron variant (B.1.1.529): A systematic review with meta-analysis and meta-regression"^[2]。

本研究共纳入了21项研究，包括5个队列和16个测试阴性病例对照研究，共有20,691,164名受试者。

四种类型的Covid-19疫苗（即Ad26.COV2.S，BNT162b2，ChAdOx1 nCov-19和mRNA-1273）被纳入全程接种和加强接种的VE分析中。全程接种疫苗指2剂BNT162b2，ChAdOx1 nCov-19和mRNA-1273疫苗，或1剂Ad26.COV2.S疫苗，而加强接种疫苗接种被定义为在全程接种基础上额外接种一剂Covid-19疫苗。

主要结果：

（图A和B分别显示了“3个月内”和“3个月或更长时间”模型的VED亚组分析。VE的差值（VED）。加强剂量和全剂量之间的 VED 估计值）

结果显示，加强接种显著提升了疫苗有效性。

预防感染

加强接种3个月内，加强接种提高预防感染的有效性达22%；接种3个月以上，加强接种能提高预防感染的有效性达30%，且以BNT162b2最为突出，提高有效性达40%。

预防有症状病例

加强接种3个月内，加强接种提高预防有症状病例的有效性达22%；接种3个月以上，加强接种能提高预防有症状病例的有效性达37%；其中BNT162b2和mRNA-1273分别提高40%和41%。

预防重症

加强接种3个月内，加强接种提高预防重症的有效性达20%；接种3个月以上，加强接种能提高预防重症的有效性达18%，混合接种效果最好，为46%，其次是BNT162b2为22%。

加强接种的VE估计值通常高于全程接种，符合VED meta分析结果。对于所有终点，加强剂量的VE估计值通常超过60%。

（图3. A, B, C依次为全程接种预防感染、预防重症和预防有症状病例的有效性；D, E, F则依次为加强接种预防感染、预防重症和预防有症状病例的有效性）

全程接种预防感染、预防重症和预防有症状病例的有效性依次为50.12%、68.28%和58.21；

加强接种预防感染、预防重症和预防有症状病例的有效性依次为66.04%、93.96%和65.03%。

加强接种的mRNA疫苗显示出对严重感染的出色保护，VE为95.26%，而全程接种VE即已经达到83.9%。

简析：

通过把既往所有符合要求的研究结果合并、重新进行分析，meta分析能提供更为可靠的结论。

尽管侧重点不同，这两篇meta分析都非常精彩、且提供给我们全面的疫苗预防新冠病毒突变株有效性的分析。

北京大学的研究有2个主要发现。

首先，COVID-19疫苗的全程接种VE显著高于未全程接种组。

其中全程接种对Alpha、Beta/Gamma和Delta突变株有效，疫苗有效性（VE）依次为88.0%，73.0%和77.8%。

其次，mRNA疫苗（BNT162b2或mRNA-1273）比其他疫苗具有更高的预防COVID-19有效性。

随着具有极其免疫逃逸的Omicron突变株的出现，使得需要加强疫苗剂量以增强疫苗的预防有效性。所以印尼和美国学者重点对加强接种vs.全程接种的有效性做了对比。

结果显示加强接种可以显著提高疫苗预防Omicron的有效性，且以预防重症最为突出，VE从全程接种的68.28%提高到加强接种的93.96%。

预防Omicron突变株的疫苗有效性研究同样展示出了不同疫苗差别很大的VE，mRNA疫苗具有更明显的优势。

也需要注意的是，这些meta分析多基于观察性研究构建的，其中可能难以进行几种混杂因素调整。另外，研究的可靠性受研究数量的影响；相对来说，针对BNT162b2的研究最多，故其结论也更为可靠。

小结今天的两项高质量meta分析核心结果：

1）面对Omicron突变株，加强接种成为必须；

2）已获批的mRNA疫苗比其他疫苗具有更高的预防COVID-19有效性；

3）针对BNT162b2的研究最多，故其结论也更为可靠。

参考文献：

【1】 Zeng B, et al. Effectiveness of COVID-19 vaccines against SARS-CoV-2 variants of concern: a systematic review and meta-analysis. BMC Med. 2022 May 23;20(1):200. doi: 10.1186/s12916-022-02397-y. PMID: 35606843; PMCID: PMC9126103.

【2】 https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.04.29.22274454v1.full

本期编辑：Henry，微信号healsan。

Hanson临床科研团队，由6位在美国的医生及医学科学家组成；目前在美国主要从事新药研发和临床科研。

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