宫廷秘毒“牵机药”为何驰名中外？

2022-07-28 03:07

海归学者发起的公益学术平台

分享信息，整合资源

交流学术，偶尔风月

问君能有几多愁？恰似一江春水向东流。南唐后主李煜兵败被俘后，在北宋都城汴京抒写了这份亡国之痛。南唐灭亡后不出三年，悒郁终日的李后主便客死他乡，终年四十二岁。有人认为，李煜因为思念故国见疑于宋太宗赵光义，因而被后者鸩杀。宋太宗所用的毒药，正是恶名昭彰的“牵机药”。

李后主像

宋人王铚在笔记《默记》中记载，宋太宗差南唐旧臣徐铉探访李煜，李煜说了一些悔恨亡国的话，宋太宗得知后十分恼怒。加之李煜每每写词抒发哀情，更令太宗猜疑，因而最终下达了毒杀李煜的命令。据王铚记述，牵机药剧毒无比，服用之人将痉挛不止，全身反张如弓，死状殊为可怖（服之，前却数十回，头足相就，如牵机状也）。所谓牵机，是指患者阵发性的抽搐痉挛如同织布牵拉丝线时的一张一弛。英国解剖学家Sir Charles Bell曾画下病患因抽搐而致“角弓反张”的状态，如下图所示。

By Sir Charles Bell 1809

王铚的这则笔记在后来广为流传，被世人当做宋太宗为人阴狠毒辣的力证。然而，此事在正史之中却鲜有印证，真实性堪忧。宋太宗赵光义历来名声不太好，后人谣传其丑闻的可能性非常大。况且宋初对待降王远比其他朝代宽容，多以厚禄养之，王夫之说这正是“宋之厚也”。由此看来，鸩杀之说更难站得住脚。不过牵机药却因该传闻名扬天下，成为了活跃在深宫秘闱的“政治毒药”。

牵机药主要由中药马钱子制成。马钱子的药用信息最早记载于明代李时珍的《本草纲目》，以正名"番木鳖"记录，认为它主治“伤寒热病，咽喉痹痛，消痞块”。但对其毒性强调较少，只说“或云能毒狗致死”。而稍晚的《本草原始》（李中立著）则着重指出了马钱子的剧毒性质，称其“能毒狗至死，亦能杀飞禽，今人多用毒乌鸦”。可见，从李时珍到李中立的几十年间，马钱子在明代社会逐渐普及，药学家对其毒性的认识也在进一步加深。李中立甚而还指出了马钱子可以用作老鼠药，但要注意别毒死了猫（细切捣烂，和肉内毒鼠即死，勿令猫食之）。

马钱子

By Brockhaus Konversations-Lexikon 1908

事实上，通过对史料的梳理，我们可以看出马钱子在中国普及大约始于明代。据明会典记载，洪武三年（公元1370），爪哇国以药材“番木鳖子”进贡，这极有可能就是番木鳖。既然是贡品，则说明当时马钱子在中国尚且稀有。但在李时珍初次将番木鳖录入典籍时（约公元1570），他注明“番木鳖生回回国，今西土邛州诸处皆有之”，反映了马钱子由异域传入并且在中国西南已有种植的事实。但马钱子在这时仍然使用得不广泛，以至于李时珍对其毒性认识尚有不足。到了李中立的时代，马钱子就显然走进了日常生活，被人们用来灭鸦、灭鼠，其毒性也被药学家们更深入的掌握。

这些史料也让我们更加怀疑“宋太宗牵机药案件”的真实性。既然几百年后的药物学家李时珍尚且对马钱子的毒性不甚了了，宋人又怎么会如此清楚牵机药的毒性，甚至将其熟稔地用于政治暗杀？王铚《默记》中的记载有无可能是后人托伪附会？这都有待于学者们的进一步考证了。

17世纪，马钱子逐步被引入美国和一些欧洲国家，多制成粉末状，用于杀灭老鼠等啮齿动物。直到19世纪，科学家才首次从马钱子中分离马钱子碱和番木鳖碱（英文音译士的宁）两种主要成分，对其药理作用有了更进一步的认识。有些人甚至开始将士的宁等马钱子提取物用作补剂，但马钱子提取物的治疗窗很窄。剂量稍有差池便有可能令人中毒甚至丧命。推理小说女王阿加莎在其处女作《斯泰尔斯庄园奇案》中就用这部分知识设计出了一个精巧绝伦的诡计（不想被剧透该书的读者建议跳过下一段）：

《斯泰尔斯庄园奇案》中，受害者英格尔索普太太死在床上，其死前剧烈痉挛，死状呈“角弓反张”。显然，她的死跟马钱子有关。不过，受害者虽然长期服用硫酸马钱子碱作为补剂，但该补剂却是由医生高度稀释了的，受害者每天只会服用固定剂量。受害者死的当天，药瓶中剩余的药正好是一天的量，此剂量绝无致命可能。原来，凶手在此案中利用的是硫酸马钱子碱的理化性质。凶手在药瓶中滴入少许溴化物，令马钱子碱沉淀至瓶底。这样，受害者此前服用的药物都几乎不含马钱子碱，直到她将最后一日剂量一饮而尽的时候，就会一次性摄入超过致死量的马钱子碱。

Agatha Christie

阿加莎在该作品中对马钱子碱的专业认知广受赞赏，甚至吸引到了许多专业读者。一本药学期刊甚至专门刊文称赞了阿加莎的“真实、精准”。阿加莎固然是才情卓越，但这也建立在人们对马钱子这一“毒药”的药理性质不断研究之上。另一个轰动一时的案件同样能说明这一点。

1888年，美国弗吉尼亚州东海岸的一位农夫William Taylor离奇死亡，其死状同样可怖，身体痉挛，四肢僵硬，角弓反张，只有头和脚跟能接触到床，躯体其他地方紧紧绷起。在第一次痉挛发作三天后，Taylor在痛苦中死去。Taylor的暴毙令当地社区陷入震惊，同时一些流言开始在当地传播，认为Taylor实际上是中毒而死。当地医生John Bowdoin听闻后也觉得蹊跷，他判断农夫的死因有二，其一是破伤风梭菌，该病菌产生的破伤风毒素会导致角弓反张的症状，且破伤风梭菌能在土壤中存在数十年之久，农夫可能在农田中感染；其二是士的宁，当地有人将这种毒药用于控制害虫。John Bowdoin决定验尸寻找真相。在这个过程中，新进研发的士的宁检验技术发挥了关键作用，尸体残存的士的宁成分被检验出来，农夫的妻子Virginia Taylor下毒的罪行被证实。

马钱子的研究不仅仅是在毒理方面发挥作用，其药用价值也越来越被开发出来。譬如，在体育赛事尚未严格限制兴奋剂的时代，马钱子提取物被制成一种中枢神经兴奋剂，在运动员中广为流行。1904年，在美国圣路易斯举行的第三届奥运会的马拉松比赛上，运动员Thomas Hicks在比赛过程中，身后一直跟着拿着注射器的教练。每当Hicks跑不动的时候，教练就会掏出随身带着的“士的宁”注射器，给他来上一针，让他保持兴奋。最终Hicks斩获了冠军。当然，这种奇景现在已在运动赛场上绝迹。

马拉松运动员Thomas Hicks

如今，马钱子的药用研究得到了长足的发展。现代临床常以马钱子治疗类风湿性关节炎、多发性神经炎、骨质增生、中风偏瘫等疾病，疗效显著。但其治疗窗窄的问题仍然限制着其更广泛、更深入的临床应用。1818年科学家首次分离了马钱子碱中的两种主要有效成分，而在1946、1947年，其结构才分别由Robert Robinson和Robert Woodward表征出来。1954年，Robert Woodward成功合成了番木鳖碱，番木鳖碱在当时被视为结构最复杂的生物碱，Woodward的杰出工作为有机化学树立起了一个里程碑。

2022年7月6日，德国马普化学生态研究所Sarah E. O’Connor团队将关于马钱子的研究又往前推进了一步。马钱子碱和番木鳖碱的人工合成虽然早已实现，但其在植物中的生物合成路径却一直没能被破解。Sarah E. O’Connor团队这次的研究正是利用代谢物分析、转录组分析和本氏烟草中的酶学表征，解析了植物中参与士的宁和马钱子碱生物合成的一系列步骤及其相关的酶基因，揭示了其生物合成的完整途径。

马钱子以毒药闻名，作为主角亮相在各种宫闱秘闻、谋杀怪谈之中，也曾走进人们生活，帮助人们杀灭虫害、鼠害。而随着人们对其研究的不断深入，其药物作用也不断被开发出来，成为治病救人的良方。可见自然界中，毒亦能济世，药亦能杀人，只是看人们抱着何种态度运用它们罢了。