Genome Biology丨结构变异新抗原的泛癌症图谱

2023-08-05 16:08

癌细胞在发展过程中不断积累基因组变异，其中部分会导致相应蛋白序列的改变，并进一步被MHC分子呈递至细胞表面，形成新抗原（neoantigen）。新抗原不存在于正常细胞，且均为后天产生，未形成免疫耐受，因此成为了免疫治疗领域中被寄予厚望的靶点。然而，目前对于新抗原的研究集中于单核苷酸变异（single nucleotide variation，SNV）和短片段插入缺失（indel），而忽视了另一类常见的基因组变异：结构变异（structural variation，SV）。相较于SNV和indel，SV所引发的基因组重排会生成全新的蛋白序列和更高免疫原性（immunogenicity）的新抗原表位。此外，对于肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, TMB）较低的癌种，其可选择的SNV和indel新抗原数量有限，SV新抗原可以弥补这一缺陷。

近日，来自北京大学数学科学学院的席瑞斌团队在Genome Biology上发表了题为Comprehensive analysis of neoantigens derived from structural variation across whole genomes from 2528 tumors的文章。该研究利用其建立的生物信息学流程，预测并描绘了泛癌种的SV新抗原图谱，发现其在数量上和质量上均可显著地扩充现有新抗原库，为癌症患者和癌症疫苗的设计提供新的靶向方案。

研究者首先搭建了一套完善的SV新抗原预测流程，可根据二代测序数据中鉴定出的SV进行注释及新转录本拼接，并预测其所产生的短肽与MHC分子的结合能力。研究者利用这一方法分析了PCAWG（Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes）项目中约2500个肿瘤的全基因组数据，发现SV新抗原主要富集于染色体不稳定性较高的癌种，如肉瘤、乳腺癌和消化道肿瘤，且其数量不亚于传统的SNV和indel新抗原。此外，研究发现了一些人群中高频出现的SV新抗原，其主要位于脆性位点（fragile site）上，如MACROD2、LRP1B、WWOX等基因。在部分癌种中，其人群频率可达10%。这提示针对此类抗原设计针对广泛人群的固定癌症疫苗（fixed cancer vaccine）潜力巨大。

图1. a. SV新抗原的预测流程 b-e. SV新抗原的泛癌症图谱

新抗原的免疫原性决定其能否有效激活免疫系统。由于缺少直接的实验证据，研究者通过对免疫编辑效应（immuno-editing effect）的探究，间接证实了SV新抗原的高免疫原性。首先，相比于其他结构变异，产生新抗原的SV所对应基因的表达水平呈下降趋势。其次，SV新抗原主要产生于肿瘤发展后期，既肿瘤产生免疫逃逸能力后。以上证据均提示SV新抗原易于被T淋巴细胞识别，并受到免疫系统的负向选择压力。

最后，研究者将SV新抗原的数量与传统的SNV、indel新抗原数量进行加和，得到GANB（genomic alteration-related neoantigen burden）。相较于被广泛应用的TMB，GANB可以更全面、更直接地反映肿瘤的新抗原负荷。结果显示，GANB与肿瘤的免疫浸润水平有很好的正相关性，比TMB更适合解释肿瘤-免疫的相互作用。此外，GANB也是潜在的新生物标志物，可重新定义适用于抗PD-1药物的患者人群。

该研究提供了全面的SV新抗原分析方案和数据资源，进一步完善了人类新抗原图谱，也为今后的生物标志物和癌症疫苗靶点选择提供了新的视角与思路。

原文链接：https://doi.org/10.1186/s13059-023-03005-9

来源：BioArtMED

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