丨本文由猎药人俱乐部研究团队整理
“减肥药”三个字已然成为摇钱树的代表，一时间众多药企纷纷跻身于此，这场角逐必然异常激烈。GLP-1受体激动剂已经打响了最响亮的一枪，更多的企业围绕更新机制正在展开研究布局，如胰淀素、GDF15、MC4R、酪酪肽等新作用机制的减肥药已经进入临床阶段，礼来、诺和诺德均有胰淀素类似物和酪酪肽类似物产品的布局。
在创新药的世界里，PD-(L)1药物堪称现象级产品，颠覆了传统肿瘤治疗范式，2022年全球PD-(L)1的市场规模约390亿美元，据Research and Markets的预测，未来全球PD-(L)1销量将保持23.4%的年复合增长率，至2025年有望达到500亿美元。有人将GLP-1比作行业内的下一个PD-(L)1，大部分原因来自减肥市场的强劲需求。根据GlobalData的数据，受全球GLP-1类药物研发热潮及相关产品在减重领域的亮眼数据，预计2031年全球减肥药物市场规模将达到371亿美元，2021年至2032年的年复合增长率为31.3%。辉瑞也预测，在不到十年的时间内，GLP-1药物总市场规模或接近1000亿美元。也就是说GLP-1类药物的市场规模可能与PD-(L)1是同一个数量级别，而前者的年复合增长率可能高于后者。（1） 司美格鲁肽（Wegovy），+367%，其中Q2环比Q1+65%。司美格鲁肽2023上半年销量总计91亿美元，其中减肥17.7亿美元。这还是诺和诺德产能短缺的情况下的销量，如果产能问题得到进一步解决，未来市场空间值得想象。（2） 利拉鲁肽（Saxenda），+36%。Saxenda已经缺货，到2023年底供应量都将受限。尽管减肥有着巨大未满足的市场需求，但是减肥药物的开发可谓一波三折，历史上有很多被广泛应用的减肥药物因为严重的安全性问题而被撤市。过去的减肥治疗药物大多通过影响食欲来控制体重，往往影响到神经系统，具有神经毒性或成瘾性。例如，芬特明是第二类精神管控药品，容易成瘾；安非他酮属于氨基酮类抗抑郁药，1947年在美国获批用于减轻体重治疗，虽然通过促进神经系统的去甲肾上腺素和多巴胺的释放抑制了食欲，但该药很快便被证明具有成瘾性；20世纪80年代芬氟拉明被广泛用作食欲抑制剂，但是因其副作用遂于1997年撤市；2010年开始，日本药企研发的瘦素类药物逐渐成为风靡一时的减肥药物，但因其拮抗胰岛素作用，易引起糖尿病、高血脂等严重副作用，未得到广泛应用。相比较而言，采用GLP-1靶点的利拉鲁肽及司美格鲁肽严重的副作用较小，而且有心血管获益，GLP-1受体激动剂是目前最佳的减肥药物选择。
（1）肥胖症存在高度的异质性，导致新药靶点研究困难，在半个多世纪的研究中，未取得重大突破。（2）大脑中的神经内分泌系统是人体对能量不足和营养不良的抵御机制，作为严格控制并精准运行的系统，也限制了人体的大幅度减重；（3）动物与人类的药理学差异。研究表明，一些减重药物在临床前研究中，可以使小鼠体重大幅度下降，但却无法在人体试验中观察到同样的效果，或许是因为啮齿类动物（如小鼠）比人类有更高质量比的能量消耗；（4）由于缺乏可靠预测人类心血管安全性的临床前模型，多个拟开发为减重药的产品，最终都因心血管安全性不足而“折戟”于临床开发。另外肥胖症患者本身就合并心血管疾病等并发症，这使得药物安全性评价更加复杂。
GLP-1受体激动剂的成功开发，标志着新一代减重疗法的到来，其在减肥领域的有效性价值、安全性价值和商业性均已经得到验证。
靶点GLP-1作用机制特殊，广泛分布在全身多个器官和组织中，除了在肠道中发挥作用，还能在大脑区域发挥食欲调节的功能，产生饱腹感、减缓胃排空，因此用于肥胖的治疗过程中。GLP-1类药物减肥效果可观，第一代GLP-1药物利拉鲁肽68周内平均减重仅为6%，而新一代GLP-1类药物司美格鲁肽平均减重达17.4%。针对减肥，其他在研GLP-1类药物如礼来的替尔泊肽及其三靶点药物Retatrutide已经表现出了胜于司美格鲁肽的效果，一浪高过一浪。尤其关键的是，GLP-1类药物用于减肥治疗的安全性良好，目前司美格鲁肽用于减肥治疗的不良事件多为恶心、呕吐等胃肠道反应。GLP-1受体激动剂除了有调节代谢、减重的功效外，还可以降低心脏病发作、中风或心血管疾病死亡的风险，以及在治疗NASH方面也显示出了的潜在作用。司美格鲁肽的SELECT试验研究结果：对于超重/肥胖、无既往糖尿病史的CVD患者，与安慰剂相比，使用2.4mg司美格鲁肽治疗MACE可显著降低20%。礼来的三靶点药物Retatrutide针对NAFLD的研究中，24周后80%以上多余的肝脏脂肪完全消失。在圈内人人都在关注“司美格鲁肽们”的时候，一则“GLP-1药物具有潜在的引起甲状腺癌的风险”的消息爆出，站在聚光灯下的GLP-1受体激动剂减肥药，这个缺点似乎更加明显。后续相继传来服用含有司美格鲁肽药物出现自杀或自伤念头的病例的消息，EMA对诺和诺德的减肥药进行了调查。另外，多肽药物的开发面临很高的技术壁垒。目前上市的GLP-1类药物均是多肽，在研产品中也是多肽类多余小分子的状况。多肽药物的工艺开发包括发酵、分离、纯化等多个步骤，行业在每一个环节上其实都存在一些难以解决的瓶颈。最后，GLP-1研发管线非常拥挤和内卷。据医药魔方数据库显示，全球有超过200款在研的GLP-1新药，其中用于减重的GLP-1受体激动剂接近100款。伴随重磅GLP-1受体激动剂专利即将到期，一波生物类似物即将上市。辉瑞、阿斯利康等MNC面对竞争激烈的GLP-1领域，也不得不砍掉效果不及预期、没有竞争力的产品。在GLP-1领域，me-too不好混。业界需要更优质的减肥药来满足市场需求，科学家寻找更安全、更有效、更具商业价值的减肥的脚步从未停止，多款新型机制减肥药物在路上。
7月14日，礼来宣布以19.25亿美元的价格，收购非上市公司Versanis。把又一款肥胖症治疗领域的“潜力股”纳入麾下。
在Versanis的在研管线中，最受关注的是一款名为“Bimagrumab”的单克隆抗体药物，直接对脂肪细胞产生作用，通过阻断II型激活素受体和肌肉生长抑制素，能够同时减少脂肪质量并保持肌肉质量。由于作用机制不同，Bimagrumab也不会有GLP-1药物“影响食欲”的副作用。Bimagrumab 目前正在 BELIEVE 2b 阶段研究中单独进行评估，并与 Semaglutide 联合用于超重或肥胖的成年人。其2期临床试验结果显示：经Bimagrumab治疗48周后，相较安慰剂组，多个指标都有改善。在未减少热量摄入的情况下，用药组平均减掉了20.5%的体脂总量、肌肉增加3.6%、腰围减少9cm；而对照组体脂总量仅减少0.5%、肌肉也掉了0.8%。据BMO资本市场分析师Evan Seigerman解读称，现在对于减肥药的主要担忧是会导致肌肉一同减少。虽然任何减肥的目标都是减掉更多的肥肉，但制造热量缺口本身也会影响肌肉。现在通过将肠促胰素与促进肌肉保留或增加的药物结合起来，礼来公司也许有机会扭转这个局面，从而占据更多的市场份额。8月10日，诺和诺德以10.75以美元的价格收购糖尿病、肥胖疗法公司Inversago。Inversago的核心资产为一款口服CB1反向激动剂INV-202。CB1是一种大麻素受体，在食欲调节和其他心脏代谢途径中发挥重要作用。INV-202被设计可优先阻断周围组织（如脂肪组织、胃肠道、肾脏、肝脏、胰腺、肌肉和肺部）中的受体蛋白CB1。
INV-202在Ib期试验中显示出减肥潜力，目前正在进行治疗糖尿病肾病（DKD）的2期试验。Inversago管线中的其他用于代谢和纤维化疾病的药物也正在开发中。诺和诺德计划挖掘INV-202治疗肥胖和肥胖相关并发症的潜力。
8月30日，诺和诺德以5.12亿美元的价格收购了Embark Laboratories，通过此次收购，诺和诺德获得开发和商业化Embark Laboratories治疗肥胖和心脏代谢疾病的全部新药。
Embark正在开发一款EMB1激动剂，EMB1是一种以前未描述的脂肪细胞G蛋白偶联受体，通过提高葡萄糖摄取和能量消耗来促进减肥。Embark还披露了GPR3，一种组成型活性G蛋白偶联受体，称之为“产热脂肪活动的重要调节因子”。
从数量上看，截止目前全球在研的新型减肥靶点约50个，下图展示两处于临床三期和上市申请阶段的7款减肥药及其靶点。
生长分化因子15（GDF15）为一种内分泌激素，是从活化的巨噬细胞系克隆中鉴定并发现的，在巨噬细胞中作为自分泌调节分子起作用，因此又称为巨噬细胞抑制性细胞因子-1（MIC1）。GDF15 分子能够控制食物摄入和能量代谢，与胶质细胞源性神经营养因子家族受体α样（GFRAL）特异性结合发挥体重调节作用。除了抑制食物摄入的中枢作用以外，GDF15也通过促产热、减少脂肪生成等外周作用发挥抗肥胖作用。在寒冷暴露以及肾上腺素刺激时，棕色脂肪和米色脂肪可释放 GDF15，靶向巨噬细胞，介导局部炎症途径下调，发挥产热效应，由此认为 GDF15可能是一种棕色脂肪细胞因子。在动物模型的临床研究中，已经证明GDF15可以通过减少食物摄入来减轻体重，因此GDF15是一个被持续关注的减肥靶点。
6月，一篇发表在Nature上的文章指出，GDF15在抑制食欲的同时，通过增强肌肉能量消耗减轻了适应性产热效应，导致了与单纯热量限制相比更大的体重减轻和非酒精性脂肪肝（NASH）的改善。研究表明，靶向GDF15-GFRAL通路可能有助于维持骨骼肌在热量限制期间的能量消耗，并为肥胖治疗的瓶颈问题“体重反弹”提供了一个可行的研究前景。
7月，在Cell Metabolism上发表了一篇题为“GDF15 enhances body weight and adiposity reduction in obese mice by leveraging the leptin pathway”的研究论文称， GDF15通过GFRAL在后脑最后区（AP）和孤束核（NTS）神经元中调节其厌食作用，GDF15参与中枢瘦素途径以实现最大程度的脂肪的减少，这主要是由GDF15-GFRAL和瘦素-LepR通路之间广泛的后脑神经元互连介导，进而导致厌食增加和脂肪的减少。
备受学术圈的关注，那这个靶点的研究进度如何？目前全球范围内尚无针对GDF15的减肥药上市，处于临床阶段的药物数量也较少，且均处于早期。强生用于治疗肥胖症的CIN-109 (JNJ-9090)、诺和诺德的NNC-0247-0829、礼来的LY-3463251以及安进的AMG-171目前处于临床1期阶段。值得注意的是，诺华在2023上半年报中透露，由于缺乏疗效，公司终止了其GDF-15受体激动剂MBL949针对肥胖相关疾病的三期试验。
黑素细胞皮质激素受体4（MC4R）是一种G蛋白偶联受体，在下丘脑、脑干和神经系统的其他部位表达，是瘦素介导的食欲调节途径中最末端的基因，因此MC4R在调节能量的摄入与消耗中起重要作用。破坏小鼠的MC4R会导致肥胖，这表明MC4R调控过程对于控制食欲和体重至关重要。MC4R中的杂合子突变是与显性遗传肥胖有关，MC4R缺乏症的患病率在严重肥胖的儿童中约为2-5％，在严重肥胖的成年人中为1％。
根据数据库信息，目前全球有16款MC4R激动剂，大部分用于肥胖治疗（9款）。目前，仅有Rhythm制药公司的药物Setmelanotide获批，并且在拓展适应症，去年美国食品和药物管理局（FDA）已授予该药物突破性疗法认定，用于治疗下丘脑性肥胖。
Setmelanotide是一种MC4R激动剂，商品名为Imcivree，针对性地治疗由MC4R缺乏症引起的肥胖症。该药物通过激活因遗传而受损的MC4R下游神经元来恢复该途径中失去的功能，并通过修复受损的调节饥饿感和饱腹感、能量摄入和能量消耗的通路信号传导，达到减轻体重的目的。其三期临床数据显示，Setmelanotide在治疗因POMC、PCK1和LEPR缺陷方面，患者在服药52周后体重平均减少了19.1%且Likert饥饿评分下降了35.4%，即有效降低了体重也控制了患者的饥饿感。
LB54640：是LG化学开发的一种针对G蛋白偶联受体MC4R的新型口服肥胖治疗剂，已被美国FDA指定为治疗遗传性肥胖的罕见病用药。该药物目前正在进行临床一期研究试验，以评估药物在96名普通肥胖患者(体重指数27 kg /㎡以上)身上的安全性。已验证对中枢神经系统和心血管系统没有副作用的安全治疗肥胖的可能性，以及临床前对食欲和体重减轻的良好效果。胰淀素又称胰淀粉样多肽，是一种天然调节饮食与代谢的多肽，由胰腺 β 细胞分泌，可以及时产生饱腹感，避免过度饮食，从而减少能量摄入。同时，胰淀素能增加机体能量代谢，减少脂肪组织重量。胰淀素的这些代谢调节功能均是由胰淀素受体 介导完成的，因此，这类受体成为了治疗糖尿病和肥胖症的重要药物靶标。根据医药魔方数据库，目前全球在研的胰淀素类减肥药数量较少，且无上市按产品，进度最快的要属诺和诺德的Cagrilintide。
普兰林肽：目前市场上唯一上市的胰淀素类似物，于2005年获准用于糖尿病患者的治疗，其肥胖适应症处于临床二期研究阶段。
ZP8396：是Zealand Pharma 开发的一款在研长效胰淀素类似物，旨在改善溶解度，最大限度地减少纤维化，并允许与包括GLP-1类似物在内的其他肽类联用。血浆半衰期约为10天，适合每周皮下注射1次。今年7月，Zealand Pharma 公布了其多剂量递增（MAD）试验的第一部分结果，在接受6次0.6mg和1.2mg的ZP8396治疗后，受试者平均体重较基线分别减少了5.3%和5.1%，而接受安慰剂治疗的受试者体重下降了0.4%。初步证实ZP8396具有管理超重和肥胖的潜力。
Cagrilintide：诺和诺德开发的一种长效胰淀素类似物，半衰期约为7~8天。其单药26周减重临床二期数据显示，0.3~4.5 mg剂量减重程度6.0%~10.8%,而安慰剂组减重3.0%，具有显著的统计学差异。
诺和诺德开发了一种名为 CagriSema 的复合制剂，由Cagrilintide和GLP-1受体激动剂司美格鲁肽组成，可每周一次皮下给药，目前已在海外进展至三期临床试验阶段。在一项 二期试验中，证实了 2 型糖尿病和肥胖症患者体重减轻的潜力。
神经肽Y(NPY)，一种促食欲神经肽，通过促进白色脂肪组织中的能量储存和抑制哺乳动物棕色脂肪组织的活化来调节肥胖。NPY促进脂肪细胞分化和脂质积累，导致脂肪组织中的能量储存。肽酪氨酸酪氨酸（PYY）是神经肽Y家族的成员，PYY与GLP1由远端肠L细胞共同分泌，均是增加饱腹感的激素。它的主要循环形式(PYY3-36) 是一种神经肽Y2受体激动剂，餐后由胃肠道按卡路里含量的比例释放。通过神经肽Y2受体介导NPY/AgRP神经元的抑制，激活POMC神经元，从而降低食物摄入量。
诺和诺德在2023半年报中透露，在2023年5月完成PYY 1875治疗肥胖的二期概念研究后，公司决定终止该款药物的进一步开发。其另一款PYY减肥药PYY 1562目前也停止了研究。饥饿素（Ghrelin）是一种主要由胃底产生和释放的肽类激素，作用于下丘脑中控制食欲的关键区域，能够刺激食物摄入。
Cytos Biotechnology开发了一款阻止酰基胃饥饿素进入大脑的治疗性肽疫苗CYT009-GhrQb，临床前研究发现，注射疫苗的老鼠的体重增加比对照组减少15％，但是该药物进展到临床二期后显示目前研究暂停。
【参考资料】
1、各大公司官网、医麦客、中航证券、药融圈、药渡
2、Overview of growth differentiation factor 15 in metabolic syndrome，2023 May;27(9):1157-1167. doi: 10.1111/jcmm.17725.
3、Human Gain-of-Function MC4R Variants Show Signaling Bias and Protect against Obesity. Cell. 2019 Apr 18;177(3):597-607.e9
