新冠疫苗奠基人光速拿诺奖！背后，两位不得志科学家的故事令人动容~

最近啃完了马斯克自传，各种料挺多啊，跟大家聊一波

昨天，万众瞩目的诺贝尔生理学或医学奖获奖者公布：

授予Katalin Karikó博士和Drew Weissman博士，以表彰两人“在核苷碱基修饰方面的发现，使得开发有效的针对COVID-19的mRNA疫苗成为可能”。

（左：Karikó   右：Weissman）

简单来说就是，Karikó和Weissman两人的研究成果，是新冠mRNA疫苗得以成功问世的关键！

凭着毅力和执着，Karikó博士多年来锲而不舍地推进mRNA的研究，她一度缺乏经费，没有团队，没有教职，凭着一腔孤勇坚持科研。

之后她幸运遇到了志同道合的同伴Weissman，两人合作实现了技术突破。

这一切，由Karikó博士萌芽，之后开枝散叶，聚集了越来越多的学者，最终为人类开辟出了一条攻击疾病的新路！

（Karikó博士）

艰难的起点

1955年，Katalin Karikó出生在匈牙利一个小镇，父亲是个屠夫，母亲是个图书管理员。家里虽然不富裕，但从小就对科学兴趣浓厚的Karikó，那时就立下了当科学家的志向。

她成绩优异，后来进入知名学府塞格德大学后，四年内先后拿到了生物和生物化学两个博士学位。之后进入匈牙利生物研究中心，继续从事生化领域的研究工作。

她当时主攻的方向就是mRNA， 但是干了很久，没有什么突破，也没有其他的研究成果。  

好景不长，1985年，她的实验室突然断了经费，Karikó没有了出路，在多方努力后，她决定和丈夫前往美国寻找科研机会。

（Karikó和丈夫女儿）

半年后，来到美国的Karikó在费城天普大学觅得一个职位，勉强维持生活。然而在学术上还是各种失败，没什么成果，直到最后大学再也不给她研究经费。 

四年后，Karikó被宾夕法尼亚一位专家聘去当助理研究员。

在这里，Karikó生平第一次投入全部精力，研究信使核糖核酸，也就是通常所说的mRNA…

（电子显微镜下的mRNA）

mRNA在当时是一个比较冷门，鲜少人愿意涉足的研究领域。

简单来说，mRNA的运用前景是这样的：

脱氧核糖核酸DNA是携带生物（包括人类）遗传信息的，而信使核糖核酸mRNA也广泛存在于人体内，它能从DNA转运遗传信息，带给细胞里的核糖体，指导核糖体合成相应的蛋白质。

所以，如果能找到办法操纵mRNA，就能指导人体合成相应的蛋白质，对抗某些许多特定的疾病。 这无异于一条治疗疾病的捷径！

“操控mRNA，激发人体细胞产生我们需要的蛋白质，从而治愈疾病”。

这幅图景看起来无比美好，却也被众多学者抨击为不切实际。  因为mRNA很脆弱，一旦把它从细胞分离出来之后，mRNA会在很短的时间里降解..   

所以在很长的时间里，科学界没什么人在研究mRNA..

唯有Karikó坚信，一定能找到办法实现操控mRNA。

哪怕这条路无比坎坷，荆棘丛生…

命运的转折：遇见Drew Weissman博士

Karikó就这样继续着mRNA的研究，她工作异常刻苦，常常废寝忘食，但收入却少得可怜。

很长一段时间，她的年薪都没超过6万美元，却仍在困境中依旧坚持研究。

黑暗中摸索的Karikó，有了最初的构思：

把mRNA注射进入细胞里，诱导它们产生一种新的蛋白质（称为受体蛋白）。

然后Karikó和同事标记一些带有放射性物质的分子，这些分子是原来的细胞结合不了的。

如果注射mRNA之后，新细胞能结合这些放射性的分子，就说明mRNA成功诱导细胞产生了新蛋白！

这个实验看起来合理，却遭到了其他同行的一致嘲笑。

（左：Karikó   右：Karikó的丈夫）

Karikó不顾冷嘲热讽，坚持做完了这个实验。

命运的一天到来了，Karikó和同事守在检测器前。

看着打印机跳出来数据，显示细胞里的确含有原先不存在的新蛋白。

也就是说，Karikó注射进细胞的mRNA，真的可以让细胞合成想要的新蛋白。

Karikó事后回忆，那一刻，她突然有了一种“造物主”的感觉…

（Karikó近照）

谁能想到，研究刚刚有起色， Karikó便遭遇了当头一棒。

上司突然离开学校另谋出路，Karikó的研究刚刚出现曙光，便再度失去了支持。

除非有别的实验室愿意收留她，否则她很难继续留在宾夕法尼亚大学研究mRNA了。

那是一段令Karikó不堪回首的岁月，她从教授降职为研究员，还被检测出癌症，丈夫因签证被困匈牙利。

她投入大量精力研究的mRNA技术，到了难以为继的地步。

（Karikó在实验室）

即便是这样艰难的环境下，Karikó依然没有停下对mRNA的研究。

那时候的Karikó，宛如黑暗中的孤勇者。

好在天无绝人之路…

1997年，宾夕法尼亚大学调来了一名新的学者，他就是Drew Weissman博士。

两人在复印机旁偶然相遇，Karikó聊起了自己不受待见的mRNA研究。

Weissman博士在一旁听得入了神。

（Weissman博士）

Karikó越说越起劲，当场夸下一句海口：

“我能用mRNA做出任何东西（蛋白质）！”

Weissman博士也激动地问到：

“能作出艾滋病的疫苗吗？”

Karikó看着Weissman博士，斩钉截铁地说：

“当然，当然，我能做到！”

因为这句话，原本研究免疫系统的Weissman博士当场拍板决定：

联手Karikó，两人一起研究mRNA！

当时的Weissman 一直在做HIV疫苗方面的研究。也是一直没有突破。 学术生涯也不是很顺利。一方面也是因为HIV是一种很特殊的病毒。科学界一直搞不定，Weissman也属于搞不定的那其中一人。 

（左2：Karikó   右1：Weissman）

孤立无援地研究mRNA数年后，Karikó终于迎来了志同道合的战友。

有了Weissman博士的支持，多了点资金，多了点团队，Karikó终于可以大展拳脚了。

攻克mRNA技术

新的征程开启。Karikó 之前那个注射mRNA的试验是在培养皿里完成的。两人联手的第一步，是在动物身上复现曾经的实验。

注入mRNA，让小鼠的细胞产生新的受体蛋白。

然而，这一步很快遭遇了失败。

注射了mRNA过后的老鼠状态都很差，引发了很严重的炎症反应。 

后来他们发现，之所以出现这样的结果，是因为动物的免疫系统会把mRNA当作外来物攻击，令它无法发挥应有的作用。

这又引出了另一个问题：

人体里每个细胞都能产生自己的mRNA，用来诱导DNA合成相应蛋白质，为什么Karikó和Weissman制造的mRNA会被免疫系统区别？

能不能让它也被免疫系统接纳呢？

（tRNA形态图）

两人经过分析思考，找到了重要的突破口：

另一种名为转运RNA（ tRNA）的物质，在进入动物体内后就不会被免疫系统攻击，只因它含有一种名为假尿嘧啶核苷（ pseudouridine）的化学修饰，令它能骗过免疫系统的识别和反应。

如果给mRNA装上同样的化学修饰，不就能骗过免疫系统，进入细胞发挥作用了吗？

一段时间的研究攻关后，Karikó和Weissman果然成功给mRNA披上了化学修饰，让mRNA进入细胞后不受免疫系统攻击。

2005年，两人将这一研究成果写成了论文发表，这篇论文命运多舛，在被《自然》和《科学》两大期刊拒绝后，最终在《免疫学》杂志上发表了出来。

正是这篇在当时不大起眼的论文，成为了日后众多疫苗，基因药物得以成功的基石。

（Karikó和Weissman的论文截图）

让mRNA在细胞里不受免疫系统攻击只是第一步。

接下来的难点是，怎样让大量mRNA顺利进入人体细胞？

要知道，mRNA是一种非常脆弱的分子，让它们像疫苗或药物一样，进入血管里运输，最终抵达细胞，是一个异常艰难的过程，很容易就被人体环境中的酶等物质撕碎。

要让mRNA抵达人体内后能渗入细胞，还需要给mRNA进一步穿上防弹衣，让它得以通过血液里的枪林弹雨。

好在这一切，已经有同行的成果可以直接应用，那就是名为脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticle，LNP）的技术。

这是一项80年代就开发出来的技术，开发者为加拿大学者Pieter Cullis教授。

（Pieter Cullis教授近照）

脂质纳米粒（Lipid Nanoparticle，LNP）是Cullis教授开发的一种脂质纳米微粒，它由多层脂质体（liposome）组成。

研发的早期，医生经常使用LNP包裹一些抗癌化学药物，将它们护送到指定部位后进入细胞。

Karikó和Weissman开始思考，LNP能不能用来包裹mRNA，成为mRNA的防护盾呢？

答案是肯定的。

在这方面，Cullis教授早就做过一些尝试，但是发现无法克服LNP含有毒性，还附带有可撕裂细胞膜的电荷等毛病。

到了2004年，一位名叫MacLachlan的学者接过了接力棒，他花了几年时间，使用可电离脂质进行尝试，最终克服了以上几大难点。

成功解决了给mRNA穿防弹衣的问题。

（MacLachlan教授）

之后的几年里，Karikó和Weissman的研究再度陷入经费短缺，无人关心的境地。

mRNA技术大规模运用于人体也依旧停留在理论阶段，

要实际运用，需要一个契机。

只是谁也没想到，这样一个的关键契机，竟然是新冠疫情带来的。

2020年，新冠疫情在全球大范围肆虐。这一年，为了研发出有效的对抗新冠病毒的mRNA疫苗，世界各国各大医药都拿出了资金来支持。

Karikó所在的德国BioNTech和美国辉瑞公司合作，有了大笔资金支持。同时还拉来了MacLachlan领导的LNP团队。

（Weissman和Karikó）

mRNA技术团队，和mRNA“防弹衣”团队首次聚集到了一起。

中国科学家发布了病毒的DNA测序。各国的研究人员就可以在此基础上进一步研究对应所需的mRNA，从而在实验室里合成出来。 

再用卡里科和魏斯曼当年发明的方法对mRNA进行修饰，以绕过人体的免疫机制。 

随后又用了MacLachlan领导团队的LNP技术，把修饰过的mRNA包进磷脂保护层中。从而制成了疫苗。 

在各路资源和资金的加持下，最快的公司才花了10周就开始了小鼠实验。 

2020年的4月开始了第一次人体临床实验。 

后面欧美主要的疫苗都是莫德纳和BioNTech-辉瑞两个公司的mRNA疫苗..

如今，Karikó和Weissman博士因为当年的mRNA修饰技术获得诺贝尔诺贝尔生理学或医学奖。

拯救成千上万生命的mRNA疫苗因他们的研究得以诞生。

未来，艾滋病，各种癌症，罕见病疫苗和药物，也可能在他们奠定的mRNA基石下得以诞生。

目前已经有不少临床研究在用mRNA做癌症的疫苗。包括黑色素瘤、胰腺癌和肺癌的mRNA疫苗。在临床试验中的效果都很不错。 

感谢Karikó的坚持不懈，感谢Weissman的慧眼识珠，此刻，他们是名副其实的人类之光！

Ref：

https://www.womenshistory.org/education-resources/biographies/kati-kariko

https://en.wikipedia.org/wiki/Katalin_Karik%C3%B3

https://www.youtube.com/watch?v=3im3cirkJqc

https://www.wired.com/story/mrna-vaccine-revolution-katalin-kariko/#:~:text=Katalin%20Karik%C3%B3%2C%20a%20Hungarian%20biochemist,a%20senior%20vice%20president%20at

https://www.nytimes.com/2022/01/15/health/mrna-vaccine.html

https://www.nytimes.com/2021/04/08/health/coronavirus-mrna-kariko.html

https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2023/kariko/interview/

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