福奇综述 | 全球科学家研讨，这会是新冠疫苗的未来方向吗？

撰稿：Catherine

新冠疫情对于我们来说已经常态化了。目前，新冠肺炎疫苗通过肌肉注射方式接种，已被证明能够引起全身免疫反应。然而，疫苗诱导的免疫力会在短时间内减弱，目前临床上建议加强剂量。此外，当前的疫苗制剂难以预防黏膜部位的感染，因此阻止病毒传播的能力有限。

考虑到以上这些挑战，目前正在开发的几种黏膜疫苗目的是在 SARS-COV-2 感染开始的黏膜部位诱导持久的保护性免疫反应。美国国家过敏和传染病研究所 (NIAID) 共同主办了一次虚拟研讨会，讨论开发 SARS-COV-2 黏膜疫苗的重要性和挑战。来自世界各地的研究人员和疫苗研发人员讨论了黏膜疫苗阻断 SARS-CoV-2 传播的潜力，并回顾了 SARS-CoV-2 黏膜疫苗的研究现状。

近日，美国的Anthony S. Fauci（安东尼·福奇）教授总结了会议期间强调的基础、转化和临床研究方面的主要挑战和机遇。并在npj vaccines 杂志发表文章，题为“Mucosal vaccines for SARS-CoV-2: scientific gaps and opportunities—workshop report”， 

为什么考虑 SARS-CoV-2 黏膜疫苗？

目前可用的新冠疫苗对于预防严重疾病非常有效。但是当前疫苗无法充分预防病毒的感染或传播，尤其是随着时间的推移，SARS-CoV-2 在高度接种疫苗的人群中持续传播，此外随着新变种的不断出现，现有的疫苗出现了劣势。

下一代 COVID-19 疫苗的首要目标是减少 SARS-CoV-2 通过呼吸道途径的感染和传播，同时维持或增强对有症状和严重疾病的保护。利用黏膜疫苗接种来激发呼吸道中强大的黏膜免疫是实现这些目标的合理方法。

此外，从开发有效的黏膜 SARS-CoV-2 疫苗中得到的经验可以应用于其他呼吸道病原体，包括已知的和尚未出现的。黏膜疫苗还具有无针注射的优势，这可以降低某些人群获得疫苗的障碍并提高疫苗的接种率。

黏膜 SARS-CoV-2 疫苗的概况

截至 2022 年 12 月，已有五种 SARS-CoV-2 黏膜疫苗已获授权使用或注册接受监管机构审查，但尚未在美国或欧洲获得授权或获得世界卫生组织紧急使用清单。另外 16 个正在临床开发中。这些疫苗利用各种疫苗平台（基于蛋白质的、病毒载体的、减毒活病毒、DNA、RNA 和灭活病毒）和递送方式（鼻和口腔滴管、喷雾器（雾化）、口服片剂递送等）。临床前和临床开发管道目前以基于蛋白质的技术和病毒载体为主。

值得注意的是，用于评估其对传播、感染或疾病影响的临床疗效试验的数据有限；然而，一些候选药物似乎可以诱导基于免疫标记物的黏膜免疫反应，例如分泌性 IgA (sIgA) 和分泌性 IgG (sIgG)，尽管这些标记物的临床意义目前尚不清楚。

挑战与机遇

1.黏膜免疫学和保护的相关性

需要更好地了解黏膜免疫和有助于黏膜水平保护的关键成分，以便为疫苗平台和佐剂的选择、给药途径以及临床试验中应测量的黏膜免疫标记物提供信息。目前已建立的预防症状性疾病的免疫相关性是从血液中测量的中和抗体滴度。

缺乏经过验证的呼吸道黏膜保护相关性会对临床研究以及监管和政策考虑产生影响。正如监管和政策考虑研讨会期间所讨论的，如果使用类似的平台，可以通过将全身中和 IgG 水平与已批准疫苗诱导的水平进行比较来批准下一代 COVID-19 疫苗，这一过程称为“免疫桥接” 。

然而，由于没有经过验证的呼吸道黏膜保护相关性，如果一种疫苗具有独特的作用模式，能够引发有效的黏膜反应，但不会诱导与现有疫苗相同的全身免疫标志物，那么它将需要经过大规模和深入的研究。

尽管存在这些挑战，但在动物模型和人类中，关于 SARS-CoV-2 感染和疫苗接种的工作不断增多，正在迅速扩大我们对诱导黏膜免疫反应部位的了解，阐明这种反应中对保护很重要的组成部分。

2.动物模型

动物和人类的免疫系统之间存在重大差异，并且气道和肺部的大小和形状也存在物理差异。因此，SARS-CoV-2 传播的动物模型不一定能预测人类生物学。

3.临床研究设计

先前的研究表明鼻内辅助流感疫苗接种与贝尔氏麻痹症风险之间存在联系，引起人们对使用促炎佐剂进行鼻疫苗接种时可能发生不良事件的担忧。仔细的佐剂选择和鉴定（低/无炎症特征）和配方（更好地靶向鼻黏膜）是需要解决的关键研究空白，以防止潜在的安全问题。

4.设备注意事项

任何涉及设备的产品都需要设备以及疫苗本身的制造和批准。一般来说，口服给药方式（丸剂、片剂、液体）最容易制造和部署，其次是鼻内给药（滴管、喷雾器），然后是气管内给药（雾化器、吸入器）。开发人员必须认识到，中途更换设备将需要重复研究。

总之，虽然存在这些和其他挑战，研讨会的与会者对新冠黏膜疫苗的未来发展持乐观态度。考虑到成功的疫苗可能带来的潜在好处，他们得出的结论是，进一步开发黏膜疫苗所需的研究是当务之急。除了推进 COVID-19 疫苗学之外，此类研究甚至还可能改进针对其他疾病的疫苗，例如流感、呼吸道合胞病毒 (RSV) 或结核病。

来源：https://www.nature.com/articles/s41541-023-00654-6