这种病困扰着1/5的成年人，却无药可医
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撰文 | 黄雨佳 审校 | clefable
“2018年的某天凌晨，我从睡梦中醒来，感觉左手有些不对劲。最开始只是大拇指有些痒，但很快就变得胀痛。后来，其他手指以及手掌的其他部分也出现了同样的症状，我的手几乎变成了原来的两倍大。骨科医生给我注射了一些药物，以免我的手继续肿下去。”
“可是，情况并没有好转，反而越来越严重了。我的手好像着火了，那感觉就像是先把手插进雪地冻得麻木，再突然放进热水取暖时的刺痛。只要我稍微用点力，哪怕仅仅是洗个手，它也会变得通红并再次肿胀。再后来，我的脸、耳朵和脚也‘燃烧’起来了。脸感觉像是被严重晒伤，脚好像踩在火热的木炭上。”
“没有任何一位骨科医生知道我身上到底发生了什么，这场不明缘由的噩梦就这样陪伴了我很久。直到某一天，我因为其他慢性病去看一位疼痛方面的专家，他才告诉我，我患的是‘灼烧人’综合征（man on fire syndrome），学名红斑性肢痛症（erythromelalgia，EM）。”
△ 来源：pixabay
今年2月，美国作家巴纳赫（Je Banach）在《时代》（Time）杂志上记录下这个故事。
红斑性肢痛症是一种罕见的神经血管疾病。患者的血管功能出现障碍，无法正常收缩和舒张，发生间歇性阻塞。他们的皮肤还会周期性地变红，同时伴有灼痛感。情况严重的患者可能因痛苦想要截肢，甚至是结束生命。这种疾病可能是遗传性的，不过一些患有高胆固醇血症、汞中毒或自身免疫病等的人也会出现继发性的红斑性肢痛症。
一些流行病学研究显示，每隔3～5年的冬春两季，这种疾病就会在我国南方（如湖北、湖南、江西、贵州、广东）农村地区的中学生群体中暴发。一项1987年在湖北两所中学进行的调查显示，当年红斑性肢痛症在女生中的发病率为30.9%、男生发病率为7.6%。
△ 红斑性肢痛症（来源：by Herbert L. Fred, MD and Hendrik A. van Dijk, CC BY 2.0, via Wikimedia Commons）
科学家仍未完全理解引起这种疾病的具体病因，他们只能从那些遗传性的患者着手研究。一些研究发现，这些遗传病患者携带了同一种SCN9A基因突变。这个基因编码钠离子通道Nav1.7，而这种突变会导致外周疼痛神经元上的Nav1.7过度活跃，在疼痛反应中过度放电，让人对疼痛更加敏感，这种现象被称为外周敏化（peripheral sensitization）。相反，携带另一种基因突变（导致Nav1.7失活）的人，即便骨折或烧伤也感受不到疼痛。
01
普遍而神秘的慢性疼痛
当疼痛持续三个月或更长时间，就会被归为“慢性疼痛”，红斑性肢痛症只是诸多慢性疼痛中的一个特例。美国疾病控制与预防中心（CDC）的一项研究显示，2021年，大约20.9%的美国成年人经历过慢性疼痛，6.9%的美国成年人经历的慢性疼痛会严重影响日常生活，这比糖尿病、抑郁症和高血压等其他慢性疾病更为普遍。
△ 2021年，约1/5的美国成年人经历过慢性疼痛（来源：CDC）
正常情况下，疼痛起着保护我们的作用。例如，如果我们不小心碰到了滚烫的铁锅，手会在神经反射的作用下迅速弹开，随之而来的疼痛感会让我们以后避免同样的状况再次发生。这个过程中，高温激活了皮肤上的神经元，疼痛信号沿着神经传递到大脑。
然而，对那些饱受不明原因慢性疼痛折磨的病人来说，并不存在这样的外界刺激。超过1/3的慢性疼痛患者并没有明确的病因，不少患者需要数年时间才能确定引起慢性疼痛的疾病。除红斑性肢痛症外，带状疱疹、糖尿病或癌症患者接受化疗等也会导致周围神经发生变化，使疼痛神经元在不该放电的时候放电。还有一些炎性疾病会损伤周围组织，导致神经元异常放电。
除周围神经系统发生的变化外，一些慢性疼痛患者的中枢神经系统也发生了变化。例如，一些术后患者即便只是轻轻触摸远离手术伤口的皮肤，也可能会感到疼痛，这便是中枢敏化（central sensitization），大脑将那些原本普通的感觉信号解读成了疼痛。
02
药物开发困难重重
慢性疼痛不仅发病率高，而且难以治愈。研究表明，2019年患有慢性疼痛的病人，其中90%到了2020年还在疼。这是因为，目前针对慢性疼痛并没有特别合适的药物。
你或许会想，既然过度活跃的Nav1.7是导致外周神经元异常放电的机制之一，那么，只要阻断这种离子通道的功能，不就能抑制疼痛了吗？科学家也这样认为，于是，他们研制出了几十种针对Nav1.7的阻滞剂，其中许多都进入了临床试验阶段。
可是，临床试验的结果却出乎所有人的预料。即便是在体外模型中抑制Nav1.7活性最强的分子，在临床试验中也只能稍稍缓解病患的疼痛，远远没有达到科学家在设计这些分子时预期的效果。哪怕是在动物模型中，也要将抑制剂浓度加大到远超体外实验中的浓度，才能产生中度镇痛的效果。十多年过去了，没有一款针对Nav1.7的抑制剂成功上市。
△ 来源：pixabay
原来，在这些神经元中，除了Nav1.7外，还存在其他的钠离子通道。人体共有9种电压门控钠离子通道，从Nav1.1、Nav1.2一直到Nav1.9（v代表电压voltage）。那些所谓因Nav1.7失活而感受不到疼痛的人，体内往往还存在其他减弱疼痛感的机制，例如，他们体内的脑啡肽（一类能与阿片受体结合减轻疼痛感的多肽）水平会大大升高。可见，只阻断Nav1.7完全不足以起到止痛的作用。
既然如此，多管齐下、阻断多种钠离子通道的功能不就能有效镇痛了吗？的确如此。如果去医院拔牙，医生可能会为我们注射普鲁卡因。它是一种非选择性的钠离子通道阻断剂，能同时阻断多种钠离子通道的功能。这样，我们拔牙就不会感到痛了。
但是，如果把普鲁卡因当作止痛药喝进肚子里，就会发生很可怕的事情。在我们的身体里，钠离子通道不仅存在于传递疼痛信号的周围神经，还存在于心脏、大脑等各个器官。一旦普鲁卡因全身起效，各大脏器都将无法正常工作，我们可能会嗜睡、失去平衡或者看东西重影，服用过量还会呼吸衰竭、心脏骤停。因此，普鲁卡因只能用于局部注射，是局部麻醉药。
而其他在感染或受伤导致的急性疼痛中常用的镇痛药物，也未必适合治疗慢性疼痛。例如，布洛芬等非甾体类抗炎药（NSAIDS），长期服用可能导致胃溃疡；吗啡等阿片类药物有呼吸抑制、镇静等严重的中枢副作用，长期使用还可能使人上瘾。
△ 药店里的止痛药（来源：ParentingPatch, CC BY-SA 3.0, via Wikimedia Commons）
也有医生选择用抗抑郁药治疗患者的长期疼痛。英国和美国的数据显示，慢性疼痛已经成了65岁以上人群服用抗抑郁药最常见的原因。但是，最近的一项研究表明，只有5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）类抗抑郁药对部分疼痛类型有效。而其他各类常用的抗抑郁药要么无效，要么没有明确能用于治疗疼痛的证据。
03
新疗法曙光初现
当然，科学家并未因为遇阻就停下研发慢性疼痛药物的步伐。在9种电压门控钠离子通道中，Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9三种主要存在于周围神经，在大脑中分布极少。因此，许多科学家从Nav1.7转向研究Nav1.8抑制剂，其中一些已经在临床试验中了。
也有科学家通过一种非侵入式的加扰器疗法（scrambler therapy）来治疗慢性疼痛。他们在患者身体的不同区域放置电极，用非疼痛区域的信号替代疼痛区域的信号，从而“扰乱”大脑接收到的信息。这种方式能显著缓解80%～90%慢性疼痛患者的症状。
△ 加扰器疗法中放置的电极（来源：原论文）
另外一些研究发现，经常进行体力活动的人会比久坐的人更能耐受疼痛，定期运动（散步、游泳、瑜伽等）也能有效降低神经系统的敏感性。此外，认知行为疗法（CBT）等心理学手段现在也开始用于慢性疼痛患者，帮助他们重新认识和感知疼痛。
澳大利亚南澳大学的研究人员甚至尝试利用虚拟现实（VR）设备来治疗慢性疼痛。他们让慢性疼痛患者在VR设备中成为漫威世界中的绿巨人，拥有一副无比强壮、肌肉发达的身躯。这样，他们会感觉自己变强大了，同时注意力也会转移，从而减轻疼痛感。
△ 患者在VR设备中看到的场景（来源：YouTube）
04
被污名化的慢性疼痛
除了无药可医之外，慢性疼痛患者连在疾病诊断上都面临非常尴尬的境地。通常，他们需要用0到10分对自己的疼痛评级，0分表示完全不痛，10分表示能想象到的最严重的疼痛。可是，不同人对疼痛的评判程度相差很大。骨折的小朋友可能给自己打10分，而刚生完孩子的母亲也许只会给自己打9分。但对这些慢性疼痛患者而言，他们的用药、保险很可能取决于这些完全主观的评分。
△ 疼痛指数评估表（来源：Disabled World）
好在，已经出现了更为科学的疼痛评判方式。例如，一位慢性疼痛患者设计了一种曼科斯基疼痛量表（Mankoski Pain Scale），根据日常生活受影响的程度和用药对疼痛的缓解程度评分。随着技术的发展，最近科学家还发现，通过在大脑中植入电极记录脑电波，也能有效地评估患者的疼痛程度。
不过，更令慢性疼痛患者难过的一点是，社会大众对这种疾病的认识还很不充分。他们常常要面对家人、朋友对自己病情的怀疑、否认，甚至是侮辱。许多对此不甚了解的人，会认为这些患者不过是在夸大自己的病情，是矫情，甚至是懒惰。哪怕是很多非疼痛专业的医生，也往往不了解慢性疼痛。
这些原本身体上已经遭受诸多不便的患者，还要遭遇心理和社会的重重困难，这更加重了他们的痛苦。研究发现，与没有慢性疼痛的成年人相比，慢性疼痛患者出现焦虑或抑郁的可能性会高出5倍。不过，慢性疼痛和抑郁焦虑二者间孰因孰果尚不明确。在美国所有患有持续焦虑或抑郁的成年人中，大多数（55.6%）也都患有慢性疼痛。
△ 来源：pixabay
正如巴纳赫在红斑性肢痛症的故事中所说，“不被看到，就不可能有对话。而没有对话，我们既不可能更好地对待那些痛苦的患者，也无法在真正消除这些可怕的疾病方面取得突破。”虽然我们不是科学家，无法在治疗慢性疼痛方面做出更多的贡献，但我们仍然可以在面对这些患者时，耐心地倾听他们的声音，在本已不易的生活中为他们提供小小的支持力量。
参考资料：
本文来自微信公众号“环球科学”（id：huanqiukexue），如需转载请联系 [email protected]
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