拿美国FDA的“门票”，去东南亚赚钱

2023年10月30日，君实生物公告其抗肿瘤PD-1药物特瑞普利单抗获批在美上市，用于复发/转移局部晚期鼻咽癌成人患者一线治疗，以及既往接受含铂治疗疾病进展的复发性、不可切除或转移性鼻咽癌的成人患者。

这是中国首个获美国食品和药品监督管理局（FDA）批准上市的PD-1产品。此前，恒瑞医药、信达生物、百济神州等中国药企研发的PD-1，尝试在美上市均未成功，海外商业化权益也被国外的合作方退回。

鼻咽癌在美国属于比较罕见的肿瘤，每年新发病人2000多人，此前主要采取放化疗治疗，尚无药物获批。业内人士分析，此为君实生物PD-1能够获批的一个重要原因。

“预期明年一季度会有第一个鼻咽癌患者使用特瑞普利单抗。”10月30日上午，君实生物高级副总裁姚盛回复《财经·大健康》称。据其美国合作方Coherus BioSciences公司（下称“Coherus”）预测，该适应症在美国的销售峰值为2亿美元。

君实生物10月28日刚刚发布三季报，2023年前三季度累计营收9.86亿元，亏损14.07亿元,营收下滑19.04%的君实生物。亏损额与Coherus预测在未来特瑞普利单抗治疗鼻咽癌在美销售峰值相当。

通过小适应症状，谋求率先上市，是君实生物在中国用过的策略。现在，小适应症策略被用于PD-1“出海”在美国奏效，打开全球市场在望，这也许给一批中国生物制药公司提供了一个成功模板。

相比美国有限的鼻咽癌市场，君实生物更在意的，可能是FDA认可本身，这意味着100多个认可FDA审批结果的国家和地区的潜在市场。君实生物通过对外授权已覆盖50多个国家和地区，包括鼻咽癌高发的东南亚。

中国四家最早研发PD-1药物的企业，都曾着力推动在美国上市，迄今唯有君实生物成功。2023年9月诺华退回百济神州PD-1在欧美、日本等国家和地区的商业化权益，礼来在2022年退回了信达生物PD-1海外权益。恒瑞医药的美国合作方则在2018年就已“退货”，直到2023年10月17日才又授权给了新的合作方。

对此，君实生物首席执行官李宁指出，主要是产品差异化，否则 “优势就不存在，出海之路会更艰难”。

君实生物选择的一个差异化方向，是适应症。在美国，鼻咽癌是非常小的癌种，此前甚至没有药品上市。姚盛认为，特瑞普利单抗与标准治疗相比，显著延长患者生存期，是其获美国FDA批准的重要原因。数据显示，与单纯化疗相比，特瑞普利单抗联合疗法使患者的疾病进展或死亡风险降低48%，死亡风险降低37%。

如果仅从未来市场空间考虑，这不能说是一个划算的买卖，其市场远不如恒瑞医药曾试图在美国申请的肝细胞癌、信达生物试图申请的肺癌。

为了证明这款药物的疗效，君实生物投入不小。在和美国FDA的交流过程中发现，“FDA眼中（最重要的是），是否能解决未满足临床所需。”姚盛说。

仅临床试验，君实生物就做了近五年，最早的入组病人可追溯至2016年。既完成了截至目前全球范围内最大规模免疫检查点抑制单药治疗复发或转移性鼻咽癌的临床试验，也完成了一项全球多中心试验。

为了迎接美国FDA的现场和线上检查，君实生物回复了其数十轮信息要求、预要求文件达800多份。在公司内部，还开展了五轮由美国FDA和世界卫生组织（WHO）前官员组织的模拟审计，整改300多项缺陷并准备了约450份迷你PPT。仅将公司中文文件翻译成英文，就超过1000万字。

当美国FDA的三名检查员，到达君实生物的现场，做了近持续11天的动态检查后，公司首席质量官王刚称，“仅出具了3条容易整改的缺陷项。”

君实生物没有对外透露此番申报耗费的总成本。不过，其财报显示，2023年前三季度的研发总投入为12.71亿元，是公司同期营收的128.81%，这还是较去年同期下降22.34%后的数据。

“之前我们觉得一定能够成功，只是说哪一天能够拿到批件。”李宁说。

实际上，在国内，君实生物的PD-1卖得不如同行。2023年上半年，君实生物PD-1卖了4.47亿元。同期，百济神州PD-1卖了18.36亿元，信达生物较2022年同期的10.74亿元快速增长，恒瑞医药没有单独披露PD-1销量但公认为业内最高。

成也萧何，败也萧何。小适应症是君实生物的“抢跑”策略，一举成为国内首款获批的PD-1，但没拼过大适应症的后发先至。特瑞普利单抗最早获批的是黑色素瘤适应症，然后是鼻咽癌、尿路上皮癌等，都是小适应症，到2022年5月，才获批了第一个大适应症——食管鳞癌。

君实生物在中国市场吃的亏，几乎和全球最早获批销售PD-1药物的百时美施贵宝如出一辙。

2014年，百时美施贵宝研发的O药率先在日本获批，用于治疗黑色素瘤。据其电话会议记录，2016年末，O药在欧洲的市占率超过60%，在个别国家甚至达到80%；在美国市占率也近70%。

到2022年，O药卖了93亿美元，然而竞争对手默沙东的K药，却卖了209亿美元。K药2016年在大适应症肺小细胞癌上的成功，和百时美施贵宝对同一适应症的试验失败，被视作两家竞争的转折点。此后，二者适应症差距逾大，至2022年末，O药在美国FDA获批的适应症是11个，K药适应症却已达18个。

若百时美施贵宝的遭遇重现，君实生物在国内，很难竞争过恒瑞医药等对手。它的首个大适应症获批时，信达生物的癌肝一线治疗、百济神州的晚期非小细胞肺癌一线治疗均已获批；恒瑞医药更已经批了至少八个适应症，包括肝癌、肺癌和食管癌、鼻咽癌。

“出海”，也许是最可能让君实生物扳回局面的选择。

君实生物与Coherus的合作协议，在2021年签订。这一年，该公司药品年销售额比2020年下滑5.91亿元。对此，公司年报总结原因为，终端定价相较于2020年的初始定价降幅超过60%，但公司上市适应症较小，未能实现“以价换量”；国内市场日趋激烈的PD-1产品商业化竞争等。

君实生物看中了Coherus的销售能力，相比百济神州的合作方诺华、信达生物的合作方礼来，它的合作方没那么有名，但，该公司曾开发一款抗肿瘤用药，在与原研药竞争的情况下，用极短时间拿下美国三分之一的市场。这种能力正是君实生物所渴求的。

谁想在中国靠PD-1挣大钱，都不太可能。一位跨国券商医药研究主管估测，原本业界预期的中国“千亿市场”，当前实际规模连200亿元都达不到。

“研发企业的未来，还是要靠‘出海’。”一位一级市场医疗投资负责人表示，这仍是评估创新药企价值重要标准。

君实生物获批在美上市的消息公布前后，公司A股股价连涨三个交易日。但，美国市场一年新增2000多名患者的一个适应症，值吗？

从数值看，Coherus给出的每年2亿美元的销售峰值预估，有点乐观。以K药每年18万美元的用药费用推算，要达到这一预期，每年需要有至少1111名患者使用特瑞普利单抗，即年新发鼻咽癌患者的一半。

这意味着，特瑞普利单抗的定价，不能太低。

“在美国，几乎不会出现超适应症用药。”上述一级市场医疗投资负责人对《财经·大健康》分析，这让君实生物及其合作方对未来的市场空间有了较乐观的预期。

特瑞普利单抗要等2024年1月1日正式上市前才会正式确定在美国市场的定价。但，成为美国鼻咽癌唯一可用药物，可能让君实生物及合作方自认为，对该病种用药有一定程度定价权。“所谓的强的竞争对手基本上是不存在，因为他们没有被获批（鼻咽癌）适应症。”李宁说。

Coherus给君实生物的信息，也让他们乐观。据称，通过建立医患网站等数字化营销手段，该公司认为，几乎可以找到全美每年2000多名新发鼻咽癌患者，保险等问题也可以在极短时间内打通。

问题是，就算Coherus真的兑现了2亿美元销售峰值，君实生物也不过分到其中20%。这款药物真正的未来增长空间在东南亚。

鼻咽癌，中国南方和东南亚才是其主要市场。据世界卫生组织统计，2020年鼻咽癌在全球范围内确诊的新发病例数超过13万，中国可能占半数，加上东南亚市场则可达10万人。

美国FDA有100多个合作监管国家，拿到它的许可，往往意味着也拿到了这些国家的入场券。比如东南亚地区一些国家，对药品上市的主要要求就是在美国获批，经注册后即可上市。而FDA全球共同审评的办公室项目的参与国，如新加坡，“一般来说在半年之内会获批。”姚盛说，鼻咽癌适应症已顺利向澳大利亚监管部门提交申请。

君实生物2023年大举布局东南亚市场。3月，宣布与新加坡公司康联达技生成立合资公司，授予合资公司特瑞普利单抗在东盟九国的商业化权益；5月，又将印度、南非和中东的商业化权益，卖给了印度公司Dr.Reddy’s。

这些布局，君实生物暂时都不怎么挣钱。Dr.Reddy’s支付的首付款是700万美元，康联达技生对合资公司的出资为近500万美元，相比Coherus支付的1.5亿美元首付款算是“毛毛雨”。

君实生物更在意的，还是这些合作方背后的销售网络。

在印度，Dr.Reddy’s是市场排名前几的跨国公司，也是美国一批仿制药的生产和销售商。“特别是在东南亚国家，名气更加响一点，有东南亚国家最强的销售团队之一。”李宁告诉《财经·大健康》。

在东盟九国，君实生物的操作显示出拓展自身销售网络的图谋。选择成立合资公司，以授予许可协议中相关权利的方式占股40%。如此，康联达技生在东南亚的布局，不但可与君实生物“互补”，更可以成为其熟悉、深入这些市场的“引路者”。

曾经，君实生物在国内的商业化，连自己都不满意。在2022年4月1日—28日的投资者活动记录表中，公司高管承认，“公司在过去的商业化工作中吸取了诸多经验和教训。”

现在，在东南亚多数国家，君实生物选择先找个“大哥”。但这不代表他们已经放弃了自建销售网络。事实上，李宁透露，在一些地域较小的国家和地区，不太需要面对面进行商业营销的，君实生物还是准备自己做。

因为，君实生物所图，不仅是东南亚每年几万新发的鼻咽癌患者，也不仅是两位数的销售分成，是更大的市场。

“我们觉得在这些国家商业化会不仅仅局限在鼻咽癌，而且会有其他的适应症。”李宁说,“因为有了FDA的批准，对当地的监管部门来说是有了一个高质量的背书，对其他的适应症迅速地获批会有很大的帮助。”