From inquiry to reasoning, and to action.
《格物论道》第一篇中谈到，2012年我们针对MGFA的重症肌无力（MG）临床试验指南【1】提出了两个问题。一个问题通过我们的研究得到了解决，另一个问题则在不久之后由该指南的参与者用临床试验实践证实了我们建议的价值。1. MG的病程和严重程度异质性很大，用成组比较容易把个体患者的较大改变稀释，尤其是在基线期较轻微的患者。而许贤豪教授提出的相对评分可以对患者个体的严重程度改变进行评估，并以连续性资料进行统计（QMG、ADL等量表均为基于等级资料的复合评分，总分并不是真正的连续性资料，但一直使用连续性资料的参数检验）。可以将个体患者的改变（相对评分）成组比较，亦可比较两组中相对评分达到一定改变阈值的比例（即应答率，这与格物论道第一篇中使用评分绝对值改变作为阈值不同）。2. 尽管MGC已经纳入了患者自评条目，但其中仍然有他评条目；完全他评的QMG是严重程度的即时性评估，因此停药数小时后尽可能消除胆碱酯酶抑制剂的影响有助于提高疗效判断的敏感性。由于一些患者和医生对病情改善后及时减少胆碱酯酶抑制剂的剂量并不重视而不能及时减量，而且不同患者胆碱酯酶抑制剂的药代动力学不尽相同，如果仅将胆碱酯酶抑制剂与评估时间间隔作为校正参数用于成组比较，很难克服这些混杂因素对疗效判断的稀释作用【2】。 指南撰写专家Sanders教授等（包括统计学专家Cutter教授）回复【3】：1. 两组基线期严重程度并非正态分布，如果两组的基线期严重程度不同，相对评分将导致偏倚。2. 安全暂停胆碱酯酶抑制剂很难做到，因此将服药与评估间隔作为校正参数较为可行。我们认为他们回复中的问题是RCT由于随机分组，往往两组的基线期评分是相同的，需要解决的问题是非正态分布的基线期评分是否会给采用相对评分的疗效评估带来偏倚。受到他们回复的启发，我们将基线期评分分成高中低三个类别，分别在基线期评分不同的患者对使用相对评分与绝对评分获得的疗效判断进行比较，2022年这部分研究结果发表。见：重症肌无力患者短期疗效判断：用相对评分优于绝对评分的差值
我们用Kappa检验、Venn图和评分改变的斜率发现了相对评分在中度和严重患者可以较绝对评分差值更客观反映激素的短期疗效【4】。 结果与我们最初的假设不尽相同，最初我们认为可能在基线期轻微的患者由于评分改变绝对值并不大，成组比较可能稀释其作用。实际分析发现在轻症者相对评分和绝对评分差值对有效性的判断较一致，分析有效者比例时，轻症患者绝对评分和相对评分均可选用；但成组比较时，基线期严重者中绝对评分改善幅度大者与基线期轻微者绝对评分的小幅改善一起统计，轻微患者的有效性会被低估，这与我们提出的假说并不矛盾。然而，基线期评分严重者中仅有小幅评分改善者亦可达到绝对评分差值的有效标准，可患者实际上并不能获得可靠改善，如果研究人群中基线期严重患者占比高，用绝对评分差值进行两组比较反而夸大疗效。相对评分的概念并非仅在重症肌无力这一种疾病应用，在类风湿性关节炎的疗效研究也有应用【5】。REGAIN试验【6】采用了末次胆碱酯酶抑制剂至少间隔10小时进行QMG和MGC评价的方法，在难治性患者证明了暂停胆碱酯酶抑制剂后评估的可行性。除了严重患者无法暂停外，大多数MG临床试验患者可以暂停数小时后获得较为可靠的严重程度评估。我们的建议发表在2013年1月，而REGAIN试验方案在clinicaltrial网站最早发布时间是2013年11月。https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01997229?term=eculizumab&cond=Myasthenia+Gravis&draw=2&rank=4
我们在2016年MG的国际共识指南【7】发表后很快也提出了问题【8】：1. MG的治疗目标，MMS（最小临床表现）或更好，缺乏定量的描述，建议有一个定量参考以反映其临床和免疫学意义，而当时仅有一个日本的研究报道了MMS相应的QMG评分【9】。2. 胆碱酯酶抑制剂的剂量是否对判断MMS有影响？我们注意到患者服用和不服溴吡斯的明时患者自我判断是否影响生活以及影响生活的程度存在不同，轻微的和严重的患者，服用溴吡斯的明与否及其剂量对判断的一致性影响不大，而中度受累患者往往服用和不服溴吡斯的明时判断影响生活的程度不同。 对此，指南撰写专家Sanders教授等回复【10】：“MMS中是否影响生活是有神经肌肉疾病诊治经验的医生评价的，无临床意义的无力症状时才被视作MMS；MMS原定义中并不特别限制溴吡斯的明使用与否和剂量”。我们认为没有神经肌肉疾病诊治经验的医生在学习MG管理期间判断仍然需要指导，定量有助于帮助他们判断，包括医生他评的QMG量表和患者自评的ADL和QOL量表。同时，随着以患者为中心的预后指标在临床实践和临床试验中的地位提升，有必要用患者报告的对生活的影响来判断PIS的临床意义。 为了明确这些问题，我们前瞻性纳入376例达到或接近即刻MMS的MG患者，进行定量研究【11】。最初我们只想获得患者报告的MMS或更好状态相应的QMG、ADL和QOL得分范围，以给临床医生提供判断时的定量参考。我们根据MGFA的干预后状态（PIS）定义制定了判断即刻和持续PIS的流程图。随着研究的开展，我们改变设计，进行每3个月一次的随访，观察MMS或更好的动态改变和稳定性，以及分析达到或保持缓解、MMS或轻微影响生活（SI）状态者的激素剂量、免疫抑制剂合用和溴吡斯的明剂量，全景式展现采用激素和传统免疫抑制剂并以治疗达标为导向的免疫治疗过程中的病程改变。1. 6个月后患者往往较稳定地维持在MMS或更好状态；2. 即刻达到或持续保持上述三种状态者的评分间存在显著性差异，且持续保持者的评分较即刻达到（允许加重再恢复到原状态或改善更好）者更低；3. 缓解者的激素和免疫抑制剂使用最少，SI者最多且服用溴吡斯的明的比例最高，提示免疫治疗强度是与患者状态相互博弈的，背后的基础是免疫状态的稳定性。见：最小临床表现或更好提示重症肌无力的稳定状态：一项定量研究（一）
最小临床表现或更好提示重症肌无力的稳定状态：一项定量研究（二）
同时我们发现病程可能是影响患者报告的不同PIS相应的自评和他评量表判断一致性的重要影响因素，提示医生完成的他评量表可能更客观反映MG的严重程度及临床稳定性。我们研究显示，达到缓解和MMS者的评分与日本研究中的MMS者【9】、欧美研究中的“最小症状表现（minimal symptom expression）”者【12】和“患者接受的症状状态（patient-acceptable symptom states）者【13】的相应评分接近。流程图中有未能分类者，这与此前国际上均可分类（许多是采用最后一次随访时的PIS）的情况不同。MGFA前任科学委员会主席Wolfe教授对此非常感兴趣。在看到我们报道随着随访次数的增加，6到12个月时未能分类者越来越少并于12个月达到很少，与我们规范进行溴吡斯的明减量有关的分析后，他称赞这是基于规范化管理的实事求是的临床分析。 我们进而依据本研究的发现，把PIS、治疗强度和时间三个要素作为临床稳定性的主要参数，提出MG的稳定性不是单一随访时的评分可以充分反映的，寻找MG活动性的生物标志物时需要考虑到临床稳定性的定义，并在近期对一篇MG疾病活动性与抗体定量检测关系的荟萃分析的correspondence中明确提出我们的观点【14】。我们2021年基于对ADAPT试验结果的分析也曾提出过他评和自评量表哪个最好的问题，将在后续格物论道中介绍。我们获批的国家自然科学基金“源于临床实践的科学问题探索研究”类面上项目《以治疗达标为导向的重症肌无力个体化免疫治疗：结合生物标志物的疗效评估与预测》的一个重要部分就是：前瞻性地在各种基线期严重程度的患者验证达到和维持MMS的情况，探索不同PIS类别患者的自评和他评得分一致性和相关性，以及溴吡斯的明对PIS类别判断一致性的影响，以建立合理的MG临床稳定性的标准。从2019年我们推广MG治疗达标理念【15】开始，我们的观点也从“治疗达标，使患者获得良好生活质量”，逐渐变化到“治疗达标获得临床稳定，并维持免疫稳态”。最近，我们也将我们对疾病稳定性的理解写入了MG表型研究的roadmap建议（格物论道第三期将介绍）。- 1.实践中会发现指南中的问题，一些用理论加实践即可解决无需进一步设计研究，另一些则需要设计并使用真实世界数据来探索发现的问题和验证自己的假说。带着统计学的思考看待临床问题，才能发现问题并设计研究解决问题。
- 2.指南中的一些建议是专家们把他们现阶段的共识与他们心中的“常识”进行比较后形成的，临床一线医生会有不同角度的思考。如果没有临床实践用以发现和思考问题，并通过真实世界研究进一步验证，指南也并不能很好指导临床和研究实践。
感兴趣从实践到问题再到实践的朋友们，可以观看李海峰教授在中国医学论坛报壹生栏目的两集视频讲座《青，取之于蓝，而青于蓝：从临床问题到科学问题，再到实践问题》。https://apps.medtrib.cn/media/phone/gensee/app/0/9a1bc8b2-a969-427e-86cf-9d2d1f8c7dbc.htmlhttps://apps.medtrib.cn/media/phone/gensee/app/0/5f5c686b-5c67-4e24-9a3f-b9c75955fb42.html参考文献
1.Benatar M, Sanders DB, Burns TM, et al. Recommendations for myasthenia gravis clinical trials. Muscle Nerve. 2012;45(6):909-917.
2.Li HF, Gao X, Xie YC. Recommendations for myasthenia gravis clinical trials. Muscle Nerve. 2013;47(1):144-145.
3.Sanders DB, Benatar M, Burns TM, et al. Reply: Recommendations for myasthenia gravis clinical trials. Muscle Nerve. 2013;47(1):145-146.
4.Li HY, Jiang P, Xie Y, et al. Criteria for Treatment Response in Myasthenia Gravis: Comparison Between Absolute Change and Improvement Percentage in Severity Scores. Front Neurol. 2022;13:880040.
5.Quax RA, Koper JW, Huisman AM, et al. Polymorphisms in the glucocorticoid receptor gene and in the glucocorticoid-induced transcript 1 gene are associated with disease activity and response to glucocorticoid bridging therapy in rheumatoid arthritis. Rheumatol Int. 2015;35(8):1325-1333.
6.Howard JF Jr, Utsugisawa K, Benatar M, et al. Safety and efficacy of eculizumab in anti-acetylcholine receptor antibody-positive refractory generalised myasthenia gravis (REGAIN): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre study. Lancet Neurol. 2017;16(12):976-986.
7.Sanders DB, Wolfe GI, Benatar M, et al. International consensus guidance for management of myasthenia gravis: Executive summary. Neurology. 2016;87(4):419-425.
8.Li HF, Xie Y, Hong Y. Letter re: International consensus guidance for management of myasthenia gravis: Executive summary. Neurology. 2017;88(5):505.
9.Masuda M, Utsugisawa K, Suzuki S, et al. The MG-QOL15 Japanese version: validation and associations with clinical factors. Muscle Nerve. 2012;46(2):166-173.
10.Sanders DB, Wolfe GI, Narayanaswami P. Author response: International consensus guidance for management of myasthenia gravis: Executive summary. Neurology. 2017;88(5):505-506.
11.Jiang P, Li J, Li HY, et al. Minimal Manifestation Status Indicates a Stable State in Myasthenia Gravis: A Quantitative Study. Front Neurol. 2022;13:880045.
12.Vissing J, Jacob S, Fujita KP, O'Brien F, Howard JF; REGAIN study group. 'Minimal symptom expression' in patients with acetylcholine receptor antibody-positive refractory generalized myasthenia gravis treated with eculizumab. J Neurol. 2020;267(7):1991-2001.
13.Mendoza M, Tran C, Bril V, Katzberg HD, Barnett C. Patient-acceptable symptom states in myasthenia gravis. Neurology. 2020;95(12):e1617-e1628.
14.Li HF, Gao F, Chen XJ. Autoantibody levels as biomarkers of disease activity in the management of myasthenia gravis. Eur J Neurol. 2023;30(4):1160-1161.
15.李海峰, 岳耀先, 陈向军. 以最小临床表现为重症肌无力的治疗目标: 意义和实践. 中国神经精神疾病杂志, 2019; 45(11): 677-681.
