Nature | 引发痴呆的致病蛋白有了新发现！

大多数神经退行性疾病都与淀粉样蛋白聚集形成的纤维有关。多数情况下，科学家们已经能够确定聚集的蛋白质类型，从而得以靶向这些蛋白进行诊断检测和治疗。

不过，大约10%的额颞叶痴呆病例属于例外，科学家们尚未明确与其相关的致病蛋白。现在，由英国剑桥医学研究委员会（MRC）分子生物学实验室领导的研究团队在一篇最新《自然》论文中，找到了这类患者大脑中形成淀粉样蛋白聚集体的“元凶”——TAF15蛋白。该发现有望为未来开发早发性痴呆的诊断测试和治疗方法提供新的靶点。

额颞叶痴呆由大脑额叶和颞叶退化所致。额叶和颞叶控制人们的情绪、人格和行为，以及言语和对单词的理解。相比于阿尔茨海默病，额颞叶痴呆发病时间普遍更早，多在45至65岁的人群中得到诊断。

基于与其他神经退行性疾病的相似性，科学家们长期认为在这种类型的痴呆症中，发生聚集的也是一种名为FUS的致病蛋白（是一种DNA/RNA结合蛋白，与涉及多种神经元的神经退行性疾病有关）。

但在冷冻电镜下，最新研究有了不一样的发现。研究团队利用冷冻电镜，在原子分辨率下研究了4名该类型额颞叶痴呆症患者大脑中的蛋白聚集体。他们观察到这4个大脑的蛋白聚集体有着相同的原子结构，但这种蛋白不是FUS，而是TAF15（TATA结合蛋白相关因子15）。

冷冻电镜下，4位患者大脑中的淀粉样蛋白纤维（图片来源：参考资料[1]）

“这一发现改变了我们对额颞叶痴呆分子机制的理解，” 领导这项研究的Benjamin Ryskeldi-Falcon博士说，“现在我们已经确定了关键蛋白及其结构，我们可以靶向这种蛋白，用于这类额颞叶痴呆的诊断和治疗，类似于靶向表征阿尔茨海默病的β淀粉样蛋白和tau蛋白聚集体的策略。”

论文第一作者Stephan Tetter博士表示：“这是一个意想不到的结果，在这项研究之前，我们并不清楚TAF15能在神经退行性疾病中形成淀粉样蛋白纤维，这类疾病中也未发现该蛋白的结构。冷冻电镜为我们提供了超出以往技术能力的见解，正在广泛改变我们对痴呆和神经退行性疾病分子病理学的理解。”

TAF15蛋白淀粉样蛋白纤维的冷冻电镜结构（图片来源：参考资料[1]）

研究团队表示，解析出关键蛋白及结构后，他们有可能开发出新的工具来筛选更多患者样本中的异常蛋白聚集体，并检验其普遍程度。

同时，最新研究的发现还可能为运动神经元疾病提供治疗靶点。一些额颞叶痴呆的患者也患有运动神经元病，这种情况下，个体会逐渐失去对肌肉的控制。在这项研究中，其中两位捐献大脑的志愿者都存在运动神经元疾病的症状。对这两份样本，研究团队在与运动神经元疾病相关的脑区中鉴别出了相同的TAF15聚集结构。

Ryskeldi-Falcon博士说：“在两个同时患有额颞叶痴呆和运动神经元疾病的个体中存在相同的TAF15聚集体，意味着TAF15有可能导致这两种疾病。我们正在研究在没有额颞叶痴呆的情况下，运动神经元疾病患者是否存在异常聚集的TAF15。”这些全新的发现，将为这类罕见的早发性痴呆提供至关重要的诊断与治疗思路。

封面图来源：123RF

[2] New protein linked to early-onset dementia identified. Retrieved December 6, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1009966

   

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