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喝酒爱脸红的人,需注意了。。。

喝酒爱脸红的人,需注意了。。。

科学


Bringing medical advances from the lab to the clinic.


关键词ALDH2基因;饮酒;Science Trans Med


最新研究发现,喝酒脸红的人少量饮酒都有诱发心脑血管疾病的风险

东亚人喝酒脸红,这是由于一个基因 - ALDH2变异造成的。ALDH2编码醛脱氢酶,而其变异基因rs671 - ALDH2*2(核苷酸序列为杂合AG或纯合AA),携带者几乎全部为东亚裔。在东亚裔中,至少50%携带ALDH2*2杂合或纯合变异【1】。

我喝酒也脸红。我做了23andMe,发现我具有杂合ALDH2*2基因(AG)。喝酒脸红实质上是一种酒精代谢产物乙醛中毒的表现,它会增加多种疾病风险

醛脱氢酶使人体摄入酒精(乙醇)在肝脏被代谢(脱氢)形成的有毒乙醛,变成了无毒的乙酸,这实际上是高中化学的内容。虽然人类在进化中不使用酒精作为营养物质,而ALDH2*2变异造成ALDH2 487位氨基酸发生E487K突变,导致编码的醛加氢酶没有将乙醛代谢为乙酸的活性,在进化中这本无害;但失去代谢酒精的功能在饮酒文化盛行的现代社会并不是优势变异。

最近这些年的研究越来越支持ALDH2*2变异携带者造成饮酒后酒精中毒的表现后,则更容易诱导慢性酒精中毒导致的酒精性肝硬化等疾病,以及其他代谢性疾病及肿瘤。

斯坦福大学Joe Wu组发表于Science Trans Med的文章指出,东亚人的ALDH2*2可造成摄入酒精后增加心脑血管疾病的风险【2】。

这其实不难理解,任何代谢性疾病,比如高脂血症和糖尿病,都会造成代谢产物在循环中病理性堆积,破坏血管内皮从而引发心脑血管疾病。而ALDH2*2造成不能有效代谢酒精,导致摄入的酒精在循环中堆积,显然也会引发心脑血管疾病。

这项研究验证了上述猜想(我的猜想)。研究发现ALDH2*2携带者更容易发生血管内皮(EC)损伤。

研究分析了日本GWAS数据库,发现携带ALDH2*2是所有SNP(单核苷酸多态性)中与冠心病(CAD)相关性最显著的基因变异(或SNP)。


▽ 临床研究,找到相关


而对于携带ALDH2*2的人群,即使轻度摄入酒精,也会诱发动脉血管壁增厚、进而发生动脉狭窄和硬化。


▽ 实验室研究,阐明发生机制


▽ 危险因素的证据:临床相关因素通过明确的机制诱发不良预后


研究者进一步构建了iPSC来源的人血管内皮细胞,并同时用CRISPR-Cas9编辑后构建了ALDH2*2 iPSC-EC,以此作为模型研究ALDH2*2的致病机制。

▽ 干预研究:基因治疗

研究发现,ALDH2*2可使内皮细胞发生病理改变,尤其是表现为自由基损伤和缺氧、细胞发生炎症、一氧化氮(NO)分泌下降等。一旦这些细胞暴露于乙醇中,上述病理变化进一步恶化。

▽ 进一步探索通路


有趣的是,研究发现已经上市的二型糖尿病(T2D)治疗药物,钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂(SGLT2i),例如恩格列净(empagliflozin),可以缓解携带ALDH2*2造成的血管内皮内皮损伤。

▽ 临床干预研究:药物筛选


在ALDH2*2转基因小鼠中,empagliflozin可以显著缓解ALDH2*2造成的血管内皮损伤。研究发现,empagliflozin可以抑制钠氢交换蛋白1(NHE-1)、激活AKT激酶和内皮NO合酶(eNOS)通路以改善ALDH2*2诱导的血管内皮功能障碍。

▽ 动物实验:验证找到的干预手段


编者按:

本研究的临床意义:

发表于STM的这项研究对于似乎“司空见惯”的喝酒脸红现象做出了科学的解释,并明确了喝酒脸红对当事人潜在的健康威胁

简单来说,喝酒脸红是由于体内对酒精的代谢过程中产生的一种现象;这主要是因为某些人体内缺乏足够的酶来有效代谢酒精。

当人们喝酒时,酒精首先在体内被酒精脱氢酶(ADH)转化为乙醛。正常情况下,乙醛会迅速被另一种酶,乙醛脱氢酶(ALDH),进一步转化为无害的醋酸和水。然而,在一些人群中,特别是东亚人群中,ALDH酶的活性低下,导致乙醛在体内积累

乙醛积累会引起多种生理反应,包括脸部发红、心跳加速、头痛和恶心等。这些症状统称为酒精过敏反应或酒精不耐症。

喝酒脸红是酒精不耐症最显著的体征之一,是由于乙醛导致血管扩张,增加血液流向面部,从而引起脸部发红


从生物学角度来看,酒精不耐症有其遗传背景。

研究表明,东亚人群中存在ALDH2基因的变异较为普遍,这种变异减弱了ALDH酶的活性,导致乙醛代谢不良。此外,这种基因变异与某些健康风险有关,如酒精性肝病、食管癌等。


最后,许多人说少量饮红酒有益健康,这实际上是因人而异的,而不适用于所有人。显然具有ALDH2*2的人即使轻度饮酒也会损害血管内皮;因此,对于这类人群,尤其是东亚人群,不饮酒可能是最健康的。这点我也需要提醒自己。


本研究的科研启发:

这项研究是一项经典的临床科研文章,其设计思路对于医学生物科学家具有很好的借鉴价值。

1)利用数据库,找到临床相关因素;

2)实验室细胞学研究,阐明发生机制;

3)验证危险因素,临床相关因素通过明确的机制诱发不良预后;

4)细胞学研究,进一步探索下游通路;

5)干预研究:基因治疗;

6) 临床干预研究:药物筛选;

7)动物实验:验证找到的干预手段。


这篇文章非常清楚地诠释了临床科研的设计思路通过临床相关提出科研假说、由细胞学研究探索机制和基于机制的潜在干预手段、用动物实验验证该干预手段。

预期工作临床试验验证实验室研究探索出来的治疗方法。


参考文献:
【1】 https://en.wikipedia.org/wiki/ALDH2
【2】 Guo H, et al. SGLT2 inhibitor ameliorates endothelial dysfunction associated with the common ALDH2 alcohol flushing variant. Sci Transl Med. 2023 Jan 25;15(680):eabp9952. doi: 10.1126/scitranslmed.abp9952. Epub 2023 Jan 25. PMID: 36696485; PMCID: PMC10297796.

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